Fundamental'nye mekhanizmy vzaimosvyazi kletochnogo stareniya i detsidualizatsii endometrial'nykh stromal'nykh kletok v kontekste zhenskoy reproduktivnosti

Abstract

Full Text

Сегодня клеточное старение принято рассматривать как физиологическую реакцию пролиферирующих клеток на повреждение ДНК. Присутствие стареющих клеток в тканях может обуславливать их дисфункцию. Настоящая работа посвящена исследованию взаимосвязи между процессами старения и тканеспецифичной децидуальной дифференцировки эндометриальных стромальных клеток. ЭСК являются основным компонентом стромы эндометрия и отвечают за циклическое восстановление функционального слоя и его гормон-индуцированную децидуализацию, необходимую для имплантации эмбриона. На начальном этапе исследований мы оценили способность стареющих эСК к децидуальной дифферен-цировке. Посредством оценки мезенхимально-эпителиального перехода, соответствующих морфологических изменений, экспрессии ключевых маркеров децидуальных клеток - PRL, IGFBP-1 и фактора транскрипции FOXO1 - мы установили, что по сравнению с контрольными клетками стареющие эСК практически полностью утрачивают способность децидуализироваться. Дальнейший анализ позволил установить, что наблюдаемый эффект может быть связан с нарушением в стареющих эСК ядерного транспорта рецептора прогестерона. Помимо нарушенного функционирования самих стареющих эСК, последствия их присутствия в ткани могут быть обусловлены изменением их паракринной активности. При помощи масс-спектрометрии высокого разрешения мы установили существенные отличия в профилях факторов, секретируемых контрольными и старыми эСК. Используя 2D и 3D модели, мы обнаружили, что ко-культивирование со стареющими эСК (1) вызывает паракринное старение и (2) нарушает децидуа-лизацию соседних молодых клеток. Важно, что эффекты прямого ко-культивирования со стареющими клетками воспроизводились при использовании кондиционированной среды, содержащей факторы, секретирующие-ся стареющими эСК. Таким образом, можно выделить несколько последствий присутствия стареющих клеток в строме эндометрия: во-первых, дифференцировочный и пролиферативный потенциал стареющих эСК снижен, что может негативно влиять на пластичность эндометрия, во-вторых, за счет измененной паракринной активности стареющие эСК могут обуславливать распространение старения на соседние клетки, а также подавлять децидуализацию нормальных клеток микроокружения. Эти результаты демонстрируют возможный вклад стареющих эСК в нарушения пластичности и рецептивности ткани эндометрия и впоследствии могут лечь в основу разработки подхода для лечения женского бесплодия.