Selective activation of calcium-permeable Piezol channels inhibits migratiON of transformed CELLS

Abstract

Full Text

Повышенный миграционный, инвазивный и метастатический потенциал является одной из основных патофизиологических свойств трансформированных клеток. Механочувствительные кальциевые проницаемые ионные каналы - одни из ключевых участников процессов клеточной подвижности. Локальный вход кальция через механочувствительные каналы может регулировать активность кальций-зависимых молекул, вовлеченных в миграцию клеток. Было показано, что мембранные белки Piezo 1 формируют кальций-проводящие механочувствительные ионные каналы в различных клетках и тканях, включая ряд опухолевых клеток. Кроме того, повышенная экспрессия Piezo1 коррелирует с плохим терапевтическим прогнозом при некоторых видах рака. В то же время функциональное влияние каналов Piezo1 на патофизиологические реакции опухолевых клеток остается в значительной степени неизвестным. В работе мы использовали трансформированные фибробласты мыши линии 3T3B-SV40 в качестве экспериментальной модели для изучения влияния реагента Yoda1, уникального селективного химического активатора Piezo1, на миграционные свойства трансформированных клеток. Функциональная экспрессия Piezo1 в плазматической мембране клеток 3T3B-SV40 была продемонстрирована при измерениях уровня внутриклеточного кальция и при регистрации одиночных ионных токов с помощью метода патч-кламп. С использованием прижизненной микроскопии и цейтраферной съемки выявлено дозозависимое ингибирование клеточной миграции при инкубации клеток с Yoda1. Активатор Yoda1 приводил к изменению клеточной морфологии, вызывал сборку F-актина и формирование стресс-фибрилл, что указывает на частичную реверсию трансформированного фенотипа. Результаты работы впервые демонстрируют, что что селективная химическая активация катионного канала Piezo1 может быть использована для ингибирования миграционного потенциала трансформированных клеток с высокой нативной экспрессией Piezo1. В перспективе, может быть найден новый подход для снижения инвазивной активности наиболее агрессивных метастазирующих опухолей.