An innovative approach to treating rheumatoid arthritis using antisense oligonucleotides

Abstract

Full Text

Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное хроническое заболевание соединительной ткани, которое проявляется в том, что вокруг периферических суставов разрастается соединительная ткань, при этом деформируя сустав и лишая его движения. По статистике у каждого сотого человека в России присутствует РА. Совпадение по РА у монозиготных близнецов в 4 раза выше, чем у дизиготных (15-30%). Эти данные свидетельствует о том, что модуляция экспрессии некоторого количества «ревматоидных» генов, в том числе при помощи антисмысловой терапии, имеет определённую перспективу лечения РА. Идея нашего инновационного подхода заключается в использовании антисмыслового тиофосфатного олигонуклеотида RN-2 (5'-TGCGTTCGAAG-3'), комплементарного консервативному участку 5,8S рибосомальной РНК, чтобы обеспечить блокировку синтеза белка в поражённых суставах и снижение уровня разрастания соединительной ткани. Для моделирования ревматоидного артрита в заднюю лапку серых крыс (субплантарно) вводили полный адъювант Фрейнда. Для базисной терапии использовали метотрексат и преднизолон в отдельных группах эксперимента. В группе контроля без лечения суставы были деформированы, хрящ был значительно тоньше, отсутствовала выраженная граница между хрящом и костной тканью, наблюдалось обеднение «клеточности» хряща. При лечении метотрексатом зоны роста также выглядели со значительным обеднением клеточными элементами, присутствовали многочисленные участки лейкоцитарной инфильтрации, то есть отсутствовало полное купирование воспаления. При лечении преднизолоном было обнаружено субтотальное купирование воспаления в области голени, но его недостаточная эффективность в эпицентре инфламации - на стопе и выраженные побочные эффекты на зоны роста кости. Применение RN-2 дало высокий противовоспалительный эффект, сохранило суставной хрящ и не повлияло на метафизарную пластинку, что важно при лечении ювенильного ревматоидного артрита. В целом, суставной хрящ при лечении RN-2 не имел признаков патологии, что крайне важно для оценки эффективности терапии РА и перспективы применения данного подхода.