BNIP3 kak regulyator mitofagii i epitelial'no-mezenkhimal'nogo perekhoda

Abstract

Full Text

Рак лёгкого занимает лидирующую позицию среди онкологической смертности в мире. По гистологическому анализу более 80% больных этим заболеванием относятся к группе носителей немелкоклеточного рака легких. Из них - у около 40% диагностирована аденокарцинома легкого (АКЛ). АКЛ характеризуется высокой степенью инвазии окружающих тканей и формированием метастаз. Фундаментальной задачей современной медицины является выявление механизмов малигнизации и диссе-минации раковых клеток. BNIP3 - белок семейства Bcl-2 участвует в регуляции митофагии и других видов клеточной гибели. Кроме того, на примере других типов рака, было показано, что BNIP3 принимает участие в регуляции процессов ме-тастазирования. В связи с этим целью нашей работы стало изучение потенциальной роли BNIP3 в регуляции механизмов метастазирования АКЛ, а также анализ взаимосвязи между регуляцией метастазирования и митофагией. Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) - сложный процесс приобретения эпителиальными клетками мезенхимальных свойств, играющий важную роль в формировании метастазов. Для выяснения роли BNIP3 в регуляции ЭМП была оценена экспрессия транскрипционных факторов ЭМП Snail и Twist, в клетках линий АКЛ А549 дикого и нокаутных по белку BNIP3 (ccBNIP3) типа. Вестерн-блот анализ выявил увеличение уровня данных белков в клетках линии ccBNIP3. Полученные данные согласуются со снижением уровня белка межклеточных контактов Е-cadherin и увеличением уровня мезенхимального маркера Vimentin в линии ccBNIP3, что может свидетельствовать о негативной регуляции BNIP3 в процессе ЭМП. Согласно данным литературы, процессы дробления и слияния, а также система контроля качества митохондрий - митофагия, влияют на канцерогенез и метаста-зирование. BNIP3, регулируя митофагию, потенциально способен модулировать ЭМП. Для митофагии характерно дробление митохондрий, участником которого является белок Drp1. Нами показано, что подавление экспрессии BNIP3 в клетках А549 приводит к падению уровня фосфорилированной формы белка Drp1, а также к повышению уровня митохондриальных активных форм кислорода (АФК), которые, в свою очередь, участвуют в регуляции молекулярных механизмов ЭМП. Таким образом, регулируя митофагию, BNIP3 также может воздействовать на процесс ЭМП в клетках АКЛ; подавление экспрессии BNIP3 в клетках АКЛ ассоциировано с активацией ЭМП, снижением дробления митохондрий и повышением уровня АФК. Полученные данные доказывают, что BNIP3 играет важную роль в регуляции процессов метастазирования.