Bone marrow cells migrate to the sites of tumor localization and acquire the phenotype of tumor cells

Full Text

В настоящее время получены убедительные доказательства, что стволовые/прогениторные клетки костного мозга взрослых могут мигрировать в удаленно расположенные органы [1, 2]. В нормальных условиях миграция клеток костного мозга, по-видимому, не играет какой-либо существенной функциональной роли, тогда как при некоторых патологических состояниях может иметь большое значение. Ранее было продемонстрировано, что клетки костного мозга мигрируют в очаги повреждений и/или воспаления, что опосредовано градиентами концентраций некоторых ассоциируемых с воспалением хемокинов [3, 4]. Роль, которую играют мигрирующие клетки в очаге воспаления, остается предметом дискуссий. Благодаря секреции цитокинов, дифференцировке в необходимые клеточные типы или клеточному слиянию они могут способствовать репаративной регенерации.

Houghton J. et al. предположили, что мигрирующие в очаги хронического воспаления клетки костного мозга могут претерпевать злокачественную трансформацию и служить источником новообразований. В опубликованной ими работе в журнале Science они использовали облученных мышей, которым трансплантировали меченые клетки костного мозга [5]. Позднее, животные инфицировались хеликобактером Felix, в результате чего у мышей развивались очаги хронического воспаления в слизистой оболочке желудка, которые прогрессировали до рака. В течение 20 недель после инфицирования меченые клетки костного мозга мигрировали в очаги воспаления в слизистой оболочке желудка. Здесь они дифференцировались и приобретали морфологию эпителиальных клеток, при этом сохраняя маркеры клеток костного мозга. Меченые дифференцированные клетки имели признаки злокачественной трансформации, и, по мнению авторов, служили источником возникновения новообразований. Таким образом, Houghton J. et al. предложили новую модель возникновения злокачественных новообразований в виде трансформации стволовых/прогениторных клеток костного мозга в условиях хронического воспаления. На основании данной модели легко объяснить такие присущие клеткам опухоли свойства, как способность к самообновлению, относительная резистентность к апоптозу, способность к метастазированию и ранней диссеминации. Richard Peek из Vanderbilt University School of Medicine, один из ведущих специалистов по изучению Helicobacter, назвал данную гипотезу интересной и перспективной в контексте разработки методов, направленных на профилактику рака желудка [6].

Тем не менее, некоторые ведущие специалисты в области исследований стволовых клеток выразили сомнения относительно данной модели возникновения злокачественных новообразований. В частности, Ирвинг Вейсман подверг критике данную работу, так как в ней не была исключена возможность слияния клеток костного мозга с эпителиальными клетками слизистой оболочки желудка [6]. Используя разные методики (исследование гистологических срезов на предмет наличия двуядерных эпителиальных клеток с метками; FACS анализ окрашенных пропидием разных типов клеток для сравнительной оценки содержания ДНК; FISH- анализ меченых эпителиальных клеток на предмет наличия слившихся клеток с фенотипом XXY, XXXY), J. Houghton et al. не обнаружили признаков стабильного слияния клеток. Однако, Ирвинг Вейсман указал, что нет никаких оснований отвергать возможность нестабильного слияния клеток с последующим редукционным делением. Более того, слияние клеток костного мозга с клетками эпителия слизистой оболочки желудка может являться одним из механизмов канцерогенеза, аналогично концепции миелоидных гибридных клеток, развиваемой J. Pawelek [7].

В новой работе, опубликованной в журнале Stem Cells, С. Cogle et al. получили данные, что часть клеток в составе некоторых опухолей могут иметь костномозговое происхождение. Однако при этом клетки костного мозга не являются источником новообразования. В исследовании не было обнаружено признаков стабильного или нестабильного слияния клеток опухоли и костного мозга. На первом этапе анализировались биоптаты аденом толстой кишки, обнаруженных у двух женщин с признаками РТПХ (диарея), ранее перенесших трансплантацию гемопоэтических клеток от несовместимых доноров-мужчин. Так как аденомы были обнаружены всего лишь через 2 месяца после трансплантации, предполагалось, что они имеют полностью реципиентское происхождение. К удивлению, от 1 до 4% опухолевых клеток несли маркеры клеток костного мозга. Эти эпителиальные клетки экспрессировали типичные для клеток аденомы маркеры и имели аналогичную морфологию в виде малой выраженности полярности и ядерной атипии. Интересно, что меченые опухолевые клетки в составе аденомы полностью находились в базальном слое, что может свидетельствовать о недавней миграции их костномозгового предшественника.

На втором этапе авторы использовали APC мутантных мышей (adenomatous polyposis coli gene mutant mice), имеющих высокую склонность к образованию аденом в толстой и тонкой кишке. Костный мозг от доноров-самцов трансплантировался облученным самкам, и, таким образом, трансплантированные клетки были мечены Y-хромосомой. Анализ образцов опухолей, полученных от данных мышей через 3 месяца после трансплантации, показал, что все аденомы в своем составе имели клетки донорского происхождения. Однако их количество составляло не более 10 на каждые 50 тысяч эпителиальных клеток. На третьем этапе исследовались образцы опухолей кожи от четырех женщин и образец рака легких от одной женщины, которые перенесли трансплантацию гемапоэтических клеток от несовместимых доноров-мужчин. Образцы новообразований были получены в сроки 1 -4 года посттрансплантационного периода. Кроме того, все пациенты имели признаки РТПХ. 20% клеток опухоли легкого имели донорское происхождение, тогда как в составе опухолей кожи клеток донорского происхождения обнаружено не было.

На заключительном этапе использовался метод трансплантации единственной GFP+ гемапоэтической клетки. Из 100 самок мышей, получивших трансплантат одной клетки от донора-самца, гемапоэтический химеризм был обнаружен у 3 животных. Костный мозг от этих мышей был трансплантирован вторичным реципиентам. Эти же реципиенты получили внутримышечную инъекцию клеток рака легких от мышей- самок. Через 14 недель после трансплантации опухолевых клеток не менее 1% клеток образовавшихся опухолей составляли клетки костномозгового происхождения. Авторы заключили, что к местам локализации опухолей мигрируют гемапоэтические стволовые клетки.

Таким образом, в разных моделях авторы показали, что, за исключением опухолей кожи, клетки костного мозга способы мигрировать к местам локализации новообразований, дифференцироваться, приобретая фенотип окружающих тканей и иметь характерные для неопластической трансформации морфологические черты. Необходимо отметить, что во всех моделях в области локализации опухолей имелись очаги воспаления, РТПХ или инфекционное поражение, что являлось необходимым условием для трансформации клеток костного мозга, согласно концепции J. Houghton et al. Интересно, что полученные данные уже были подтверждены в новом исследовании, опубликованном в онлайн версии журнала Stem Cells [8].

Во всех приведенных случаях исключалась возможность клеточного слияния, используя FISH-анализ клеток опухоли на предмет наличия фенотипа слияния (XXXY, XXY). Для исключения возможности «редукционного деления» тетраплоидных клеток использовались данные X. Wang [9], согласно которым среди общего количества слившихся клеток диплоидные клетки составляют не более 30 %. Проанализировав 40 Y-позитивных клеток аденомы толстой кишки и 14 Y-позитивных клеток рака легкого, авторы не обнаружили ни одной тетраплоидной клетки. Таким образом, вероятность клеточного слияния с последующим редукционным делением была пренебрежительно мала.

Механизм представленного в данной работе явления остается неясным. Феномены стабильного и нестабильного слияния были исключены. Являются ли клетки костномозгового происхождения в составе опухоли трансформированными? Для ответа на этот вопрос необходимо выделение клеток опухоли костномозгового происхождения с помощью FACS и последующей серийной трансплантацией для исследования туморогенного потенциала.

По материалам: Cogle С., Theise N., Fu D. et al. Bone Marrow Contributes to Epithelial Cancers in Mice and Humans as Developmental Mimicry. Stem Cells 2007; 25: 1881-7

About the authors

V. S. Sergeev

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Figure

Download (408KB)

Indexing metadata