Synthesis and investigation of potential antitumor activity of spirofused tryptanthrines and pyrrolopyrrolizines

Abstract

Full Text

Препараты на основе спиросочлененных триптантри-нов и пирролопирролизинов являются новым перспективным классом для поиска противоопухолевых препаратов [1]. В работе разработан метод синтеза таких соединений, предложен эффективный способ разделения образующихся диастереомеров, отличающихся пространственной ориентацией групп относительно спироатома. Потенциальная противоопухолевая активность полученных соединений исследована in vitro. Проведено сравнение активности полученных пар диастереомеров. На клеточных линиях HeLa, K-562, MH22-a продемонстрировано отсутствие острой токсичности. Получены значения IC50, составившие (72 ч.) для клеток HeLa: R-изомер 7,0±0,2 мкг/ мл, S-изомер 16,1 ±1,6 мкг/мл, для клеток K-562: R-изомер 1,9±0,2 мкг/мл, S-изомер 7,8±0,2 мкг/мл, для клеток MH22-a: R-изомер 7,2±0,22 мкг/мл, S-изомер 24±0,12 мкг/мл. Таким образом, для пар диастереомеров показана более чем двукратная разница в цитотоксической активности на длительном временном промежутке. Сигнальный белок и активатор транскрипции STAT3 играет важную роль в развитии онкологических заболеваний: постоянно активированный STAT3 увеличивает пролиферацию, выживаемость и инвазию опухолевых клеток, одновременно подавляя противоопухолевый иммунитет [2]. Таким образом, STAT3 является многообещающей мишенью для терапии онкологических заболеваний. В работе продемонстрирован различный характер действия полученных соединений на экспрессию STAT3: так, R-изомеры, показывающие большую цитотоксическую активность, уменьшают количество определяемого методом иммуноблоттинга STAT3 по сравнению с контролем на 30%, менее активные S-изомеры увеличивают экспрессию STAT3 на 50%. Полученные результаты позволяют говорить о существенной зависимости эффективности спиросочлененных триптантринов и пирролопирролизинов от пространственной ориентации групп относительно спироатома и потенциальной возможности применения таких соединений в качестве средства для противоопухолевой терапии. Коллектив авторов благодарит Программу Президиума РАН (Наноструктуры: физика, химия, биология, основы технологий) за финансовую поддержку.