In schizophrenia cell-free DNA with a high content of GC rich sequences may activate inflammation through TLR9 receptors

Full Text

Патогенез шизофрении включает воспаление и нарушение ДНК. Окислительный стресс, сопровождающий прогрессию шизофрении, может приводить к окислению и разрывам ДНК ядер лимфоцитов. В исследование включены 100 больных параноидной формой шизофрении и 80 здоровых доноров. Методом проточной цитоф-лоуриметрии с флуоресцентно-меченными антителами в В-лимфоцитах анализировали содержание маркера окисления ДНК 8-гидрокси-2'-деоксигуанозина (8-oxodG) и фосфорилированной формы гистона Н2АХ, фланкирующего двунитевые разрывы. Выявлено, что лимфоциты крови больных шизофренией содержат повышенный уровень окислительных модификаций и двунитевых разрывов, что приводит к гибели клеток с поврежденной ДНК и пополнению пула внеклеточной (вкДНК). При обострении заболевания почти в 2 раза (p<0,01) возрастает концентрация вкДНК плазмы, которая может служить интегральным показателем гибели клеток организма и биологически активной молекулой клеточной сигнализации. Биологическая активность вкДНК увеличивается при повышении уровня ГЦ-богатых последовательностей в ее составе, при этом вкДНК может активировать провоспалительный NF-kB-сигнальный путь через TLR9-рецепторы. Показано, что вкДНК больных шизофренией содержит достоверно больше копий ГЦ-богатой высококопийной последовательности рибосомного повтора (рРНК кодирующей ДНК, или рДНК), по сравнению со здоровыми людьми (p<0,001). В лимфоцитах больных шизофренией увеличивается экспрессия TLR9 (p<0,01) и обнаруживаются признаки воспаления. У 87% больных шизофренией обнаружено аномально повышенное содержание орозомукоида - маркера активного воспаления. Таким образом, обострение шизофрении сопровождается повышенной гибелью клеток крови из-за окислительных модификаций и двунитевых разрывов ДНК, что приводит к увеличению концентрации вкДНК с повышенным уровнем рибосомного ГЦ-богатого повтора, содержащего лиганды для TLR9. ВкДНК при шизофрении может активировать воспалительный процесс через TLR9-рецепторы.

About the authors

P. E Umriukhin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: pavelum@mail.ru
Moscow, Russia

N. N Veiko

Research Centre for Medical Genetics

Moscow, Russia

E. S Ershova

Research Centre for Medical Genetics; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

E. M Zhestkova

Psychiatric Clinical Hospital № 4 named after P.B. Gannushkin HCD

Moscow, Russia

N. V Zakharova

Psychiatric Clinical Hospital № 1 named after N.A. Alekseev HCD

Moscow, Russia

A. V Martynov

Research Centre for Medical Genetics

Moscow, Russia

G. V Shmarina

Research Centre for Medical Genetics

Moscow, Russia

A. V Artyushin

Research Centre for Medical Genetics

Moscow, Russia

S. V Kostyuk

Research Centre for Medical Genetics; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

References

Supplementary files