The study of methyl transferase set7/9 inhibitor as a part of combination genotoxic

Abstract

Full Text

Рак легкого, в частности наиболее часто встречающаяся форма данного заболевания - немелкоклеточная карцинома легкого (НМККЛ), на сегодняшний день является одной из наиболее распространенных причин онкологической смертности во всем мире. Современные схемы терапии НМККЛ включают генотоксические препараты, например, соединения платины (цисплатин, кар-боплатин), а также ингибиторы топоизомераз (этопозид, доксорубицин). Важно отметить, что 5-летняя выживаемость пациентов с диагностированной НМККЛ не превышает 15%. Среди причин столь низкой вероятности ремиссии данного заболевания можно выделить диагностику на поздних стадиях, невосприимчивость пациентов к терапии первой линии и невозможность проведения второй и последующих линий химиотерапии из-за быстрого ухудшения состояния и развития неблагоприятных симптомов. Соответственно актуальность разработки эффективных подходов к лечению данного заболевания, в особенности повышение эффективности первой линии терапии не вызывает сомнений. Ранее нашей группой было показано, что уровень ме-тилтрансферазы Set7/9, осуществляющей метилирование гистона H3, а также ряда негистоновых мишеней, таких как ранскрипционные факторы р53, E2F1, YAP, эстрогеновый рецептор ER, NFi^ и др. влияет на такие туморогенные свойства клеток НМККЛ как скорость пролиферации, миграционный потенциал, а также устойчивость к генотоксическим агентам, применяемым в клинической практике. В ходе выполнения настоящего исследования мы определили эффективность применения специфического ингибитора метилтрансферазной активности белка Set7/9 - PFI-2-в сочетании с генотоксическими химиопрепаратами доксорубицином, этопозидом и цисплатином на клетках НМККЛ А549. В результате мы показали, что применение ингибитора Set7/9 повышает цитостатическое действие ДНК-повреждающих агентов на клетки НМККЛ. Кроме того, нами были получены клеточные линии из операционного материала пациентов с НМККЛ. После определения уровня Set7/9 в данных линиях, мы использовали их для подтверждения результатов, полученных на клеточной линии А549. Таким образом, мы предполагаем, что применение ингибитора Set7/9 в сочетании с генотоксическими препаратами может рассматриваться как возможный подход для повышения эффективности терапии НМККЛ.