Suppression of the SP1 transcription factor activity increases leukemia cells sensitivity to the anti-leukemia drugs

Abstract

Full Text

Острые и хронические миелоидные лейкозы составляют большую часть злокачественных заболеваний пожилых людей. Хронические миелоидные лейкозы (ХМЛ) возникают в результате злокачественного перерождения незрелых кроветворных клеток миелоидного ряда. Для ХМЛ характерно наличие хромосомной перестройки между 9 и 22 хромосомами t (9;22) - филадельфийская хромосома. В бластных клетках пациентов с ХМЛ нередко обнаруживают гиперэкспрессию немутантных генов, в том числе кодирующих транскрипционные факторы. Белок Sp1 является транскрипционным фактором семейства Sp/KrQppel-like (KLF) и регулирует экспрессию различных генов, связываясь с GC-богатыми областями их промоторов. Участки связывания Sp1 обнаружены в регуляторных областях генов, кодирующих рецепторные киназы KIT, PDGFR и EGFR. Иматиниб - ингибитор киназ KIT и PDGFR применяют для лечения ХМЛ, однако у некоторых пациентов развивается резистентность к данному препарату. В данной работе мы показали, что обработка лейкозных перевиваемых клеток препаратом Митрамицином А (Mithramycin A), который конкурентно связывается с GC-богатыми областями промоторов генов, приводит к снижению экспрессии лейкоз-ассоциированных генов - LMO2, Cyclin D1 и GATA1. Кроме того, было установлено, что подавление активности Sp1 препаратом Митрамицин А (Mithramycin A) увеличивает чувствительность клеток ХМЛ к противолейкозным препаратам - цитараби-ну и иматинибу. Полученные данные свидетельствуют о перспективности использования ингибиторов Sp1 для разработки новых терапевтических подходов.