On the question of depopulation of the human pulmonary epithelium by bone marrow cells

Full Text

Возможным механизмом восстановления альвеолярного эпителия после повреждения лёгких является способность альвеолоцитов II типа к делению. Многие ткани содержат в себе субпопуляцию так называемых камбиальных клеток, способных к пролиферации и дифференцировке, служащих для её восстановления при физиологической регенерации, а также в случае её повреждения. Кроме того, многими исследователями была показана миграция и участие в репаративной регенерации ткани прогениторных клеток костного мозга.

Было показано, что взрослые мультипотентные клетки- предшественники костного мозга мышей могут дифференцироваться в ткани всех трёх зародышевых листков in vitro [1]. Механизм, посредством которого клетки костномозгового происхождения мигрируют в различные ткани и дифференцируются, неизвестен, однако ясно, что это происходит под воздействим сигналов, вызванных повреждением [2, 3]. Также предполагается, что пластичность стволовых клеток может быть объяснена их слиянием с клетками ткани in situ [4].

В лёгких камбиальные клетки дифференцируются в базальные и слизистые секреторные клетки бронхов и клетки II типа альвеол. Результаты, полученные на различных экспериментальных моделях, показывают, что стволовые клетки костного мозга могуг химеризовать лёгкие и дифференцироваться в альвеолоциты [2, 5, 6]. У человека в сериях назальных биопсий, взятых у женщин, получивших мужские трансплантаты костного мозга, не было выявлено Y-хромосом в эпителии верхних дыхательных путей [7]. Однако, в более поздних исследованиях был показан химеризм человеческого лёгочного эпителия, включая альвеолярный, после трансплантации гемапоэтических стволовых клеток [8, 9], но никто не показывал энграфтинга клеток костного мозга. Слияние стволовых клеток костного мозга с лёгочным эпителием человека было продемонстрировано in vitro [10], однако не было обнаружено в тканях, полученных от пациентов, которым были трансплантированы клетки противоположного пола [8, 9, 11].

Авторы статьи, недавно опубликованной в журнале Tissue Engineering, предположили, что клетки костного мозга могут участвовать в реэпителизации альвеол. С целью проверки этой гипотезы были исследованы архивные образцы тканей от пациентов-мужчин, которые получили трансплантаты от доноров-женщин, а также образцы, взятые при вскрытии от женщин, получивших трансплантаты костного мозга от доноров-мужчин. Идентификацию клеток костного мозга и изучение возможного слияния проводили методом выявления X- и Y-хромосом.

Было показано, что клетки внелегочного происхождения могут химеризовать лёгкие и дифференцироваться в альвеолярный эпителий, а также, что, по крайней мере, часть из этих клеток имеет костномозговое происхождение [материал от реципиентов после трансплантации костного мозга]. У женщин, получивших костный мозг от доноров-мужчин, во многих типах лёгочных клеток была найдена Y-хромосома. Подтверждение наличия энтодермальных производных из стволовых клеток костного мозга имеет большее значение, так как об этой возможности сообщается в ряде исследований [2, 5, 8, 9, 11, 12] [если не принимать в расчет альтернативную точку зрения о развитии легочного эпителия из материала прехордальной пластинки, т.е. эктодермального происхождения]. Наблюдения исследователей показали, что эпителий лёгких взрослого человека обладает способностью к восстановлению, используя клетки из одного или нескольких внелёгочных источников. Сами авторы указывают на то, что им, как и другим группам, пытавшимся обнаружить в лёгких клетки внелёгочного происхождения [8, 9], пришлось столкнуться с определёнными проблемами, главным образом, заключавшимися в плохой сохранности ткани, что может сказаться на чувствительности методов детекции.

Все образцы лёгочных трансплантатов имели явную патологию, все пациенты страдали хроническим отторжением трансплантата. Что касается пациентов, которым была проведена трансплантация костного мозга, то их смерть наступила в результате дыхательной недостаточности. Таким образом, привлечение клеток могло быть ответом на сигналы, порождённые тканями лёгкого в процессе патогенеза. В свете этого можно предположить необходимость дальнейших исследований сходных образцов здоровых лёгких, чтобы определить, является ли привлечение внелёгочных клеток частью нормального процесса обновления, или же оно задействуется исключительно при повреждении. Свидетельства, полученные на экспериментальных моделях, указывают на последнее, так как клетки внелёгочного происхождения обнаруживаются в тканях сразу после повреждения [5].

Хотя эксперименты in vitro, рассматривающие ответ человеческих мезенхимальных клеток на повреждение дыхательного эпителия, показывают слияние некоторых клеток [10], такое слияние не было обнаружено у пациентов, получивших трансплантаты от доноров противоположного пола [8, 9, 11]. Более того, Harris показал дифференцировку стволовых клеток, полученных из костного мозга, в лёгочный эпителий без слияния in vivo [13].

Авторы статьи протестировали образцы тканей на полиплоидию сопутствующей демонстрацией X- и Y-хромосом. И хотя клеток с аномальным хромосомным набором обнаружено не было, исследователи считают, что из-за природы материала возможно было провести исчерпывающий тест на полиплоидию.

Таким образом, в работе показано, что клетки, мигрировавшие в лёгкие из внелегочного источника [в частности - костного мозга], способны к энграфтингу и дифференцировке в клетки альвеолярного эпителия, а также в клетки мезенхимального происхождения, включая макрофаги, эндотелий и гладкие миоциты. Работа подтверждает, что такой механизм репаративной регенерации возможен в лёгких человека.

Подобные работы могут указать на новые интересные возможности для лечения заболеваний лёгких. Клетки, приходящие в лёгкое при его повреждении, представляют собой потенциально управляемую систему, которая может использоваться для ускорения восстановления эпителия легких. В дополнение к этому, возможно, репопуляция повреждённых дыхательных путей нормальными клетками может быть достигнута при трансплантации костного мозга, как было показано другими авторами при лечении муковисцидоза [8]. Авторы также предполагают, что трансплантация костного мозга может быть использована в качестве дополнительного терапевтического средства при применении генной терапии. Эта возможность была исследована на экспериментальной модели и было показано, что стволовые клетки костного мозга могут быть трансформированы in vitro, а затем, после имплантации, дифференцироваться в дыхательный эпителий практически без потерь экспрессии трансгенов [14].

About the authors

A. S. Grigoryan

Author for correspondence.
Email: redaktor@celltranspl.ru
Russian Federation

References

Supplementary files