Uspeshnyy klinicheskiy opyt primeneniya gennoy i kletochnoy terapii tyazhelogo kombinirovannogo immunodefitsita, vyzvannogo nedostatkom adenozindezaminazy
- Authors: Grigoryan AS1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 4, No 1 (2009)
- Pages: 33-34
- Section: Articles
- URL: https://genescells.ru/2313-1829/article/view/121416
- DOI: https://doi.org/10.23868/gc121416
- ID: 121416
Cite item
Abstract
Дефицит фермента аденозиндезаминазы САДА] в организме человека приводит к развитию тяжелой формы комбинированного иммунодефицита, которому сопутствуют задержки в развитии в постнатальном периоде и постоянно повторяющиеся инфекционные заболевания [1, 2]. Аденозиндезаминаза - фермент из класса ката-лаз, экспрессирующийся практически во всех клетках организма человека и расщепляющий аденозин на инозин и аммиак. Образующиеся при его отсутствии токсичные продукты метаболизма пуриновых азотистых оснований [дезоксиАТФ] и метилирования (S-аденозил гомоцистеин) приводят к поражению разных тканей и органов, и, прежде всего, органов лимфопоэза, что и приводит к иммунодефициту [1, 3, 4]. Адекватным терапевтическим подходом к лечению данного заболевания является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) HLA-идентичного донора, однако этот вариант может быть реализован лишь для малой части пациентов [5, В]. Другой метод лечения заключается в применении бычьей аденозиндезаминазы, модифицированной полиэтиленгликолем [ПЭГ-АДА] [2], что улучшает общее состояние пациентов, однако в большинстве случаев не приводит к долговременному восстановлению иммунитета [7, 8]. К тому же, подобная терапия является весьма дорогостоящей и может вызывать появление в организме антител к бычьему ферменту.
Пилотные клинические исследования по применению генной терапии в лечении пациентов с дефицитом АДА не сопровождались возникновением острых лейкозов, которые могут сопутствовать трансфекции клеток ретро-вирусами [9-11], но пациентам все равно требовались инъекции ПЭГ-АДА, а трансплантированные гемопоэтичес-кие клетки, трансфецированные геном ada, не были способны полностью восстановить иммунную систему, обеспечивая лишь частичное восстановление лимфопоэза.
В журнале The New England Journal of Medicine были опубликованы результаты успешных клинических испытаний генной терапии в лечении тяжелого комбинированного иммунодефицита, вызванного наследственным дефицитом АДА и проведенных в 2000-2006 гг. научной группой A. Auti.
Пилотные клинические исследования по применению генной терапии в лечении пациентов с дефицитом АДА не сопровождались возникновением острых лейкозов, которые могут сопутствовать трансфекции клеток ретро-вирусами [9-11], но пациентам все равно требовались инъекции ПЭГ-АДА, а трансплантированные гемопоэтичес-кие клетки, трансфецированные геном ada, не были способны полностью восстановить иммунную систему, обеспечивая лишь частичное восстановление лимфопоэза.
В журнале The New England Journal of Medicine были опубликованы результаты успешных клинических испытаний генной терапии в лечении тяжелого комбинированного иммунодефицита, вызванного наследственным дефицитом АДА и проведенных в 2000-2006 гг. научной группой A. Auti.
References
- Hirschorn R., Candotti F. Immunodeficiency due to defects of purine metabolism. In: Ochs H, Smith C, Puck J, eds. Primary immunodeficiency diseases. Oxford, England: Oxford University Press, 2006: 169-96.
- Hershfield M.S. Adenosine deaminase deficiency: clinical expression, molecular basis, and therapy. Semin. Hematol. 1998; 35:291-8.
- Rogers M.H., Lwin R., Fairbanks L. et al. Cognitive and behavioral abnormalities in adenosine deaminase deficient severe combined immunodeficiency. J. Pediatr. 2001;139:44-50.
- Hoenig M., Albert M.H., Schulz A. et al. Patients with adenosine deaminase deficiency surviving after hematopoietic stem cell transplantation are at high risk of CNS complications. Blood 2007; 109: 3595-602.
- Antoine C, Mueller S., Cant A. et al. Long-term survival and transplantation of haemopoietic stem cells for immunodeficiencies: report of the European experience 1968-99. Lancet 2003; 361: 553-60.
- Grunebaum E., Mazzolari E., Porta F. et al. Bone marrow transplantation for severe combined immune deficiency. JAMA 2006; 295: 508-18.
- Malacarne F., Benicchi Т., Notarangelo L.D. et al. Reduced thymic output, increased spontaneous apoptosis and oligoclonal В cells in polyethylene glycol-adenosine deaminase-treated patients. Eur. J. Immunol. 2005; 35: 3376-86.
- Chan В., Wara D., Bastian J. et al. Long term efficacy of enzyme replacement therapy for adenosine deaminase (ADA)-deficient severe combined immunodeficiency (SCID). Clin. Immunol. 2005; 117: 133-43.
- Bordignon C, Notarangelo L.D., Nobili N. et al. Gene therapy in peripheral blood lymphocytes and bone marrow for ADAmmunodeficient patients. Science 1995; 270: 470-5.
- Blaese R.M., Culver K.W., Miller A.D. et al. T lymphocyte-directed gene therapy for ADA-SCID: initial trial results after 4 years. Science 1995; 270: 475-80.
- Kohn D.B., Hershfield M.S., Carbonaro D. et al. T lymphocytes with a normal ADA gene accumulate after transplantation of transduced autologous umbilical cord blood CD34+ cells in ADA-deficient SCID neonates. Nat. Med. 1998; 4: 775-80.
- Aiuti A., Slavin S., Aker M. et al. Correction of ADA-SCID by stem cell gene therapy combined with nonmyeloablative conditioning. Science 2002; 296: 2410-3.
- Booth C, Hershfield M., Notarangelo L. et al. Management options for adenosine deaminase deficiency; proceedings of the EBMT satellite workshop (Hamburg, March 2006). Clin. Immunol. 2007; 123: 139-47.
- Gaspar H.B., Bjorkegren E., Parsley K. et al. Successful reconstitution of immunity in ADA-SCID by stem cell gene therapy following cessation of PEG-ADA and use of mild preconditioning. Mol. Ther. 2006; 14: 505-13.