Issledovdnie chuvstvitel'nosti opukholevykh kletok k terapii v usloviyakh gipoksii

Abstract

Full Text

Онкологические заболевания - основной вызов для человечества в XXI веке. На сегодняшний день самым эффективным средством против опухолей является комбинированное лечение радиотерапией и химиотерапией. Обратной стороной медали является цитотоксическое воздействие на организм данных методов. Опухолевые клетки отличаются от нормальных рядом особенностей, таких как неограниченное деление, уход от надзора иммунной системы, изменение экспрессии генов, перестройка метаболизма. В данный момент особое внимание уделяется метаболизму опухолевых клеток, который в значительной степени отличается от метаболизма нормальных. Еще с 20-х годов прошлого века Отто Варбургом было показано, что большинство опухолевых клеток даже в аэробных условиях используют гликолиз для снабжения клеток АТФ. При этом, активность митохондрий существенно снижена. Варбург полагал, что в основе развития опухоли лежит повреждение митохондрий, которые являются основным энергетическим компартментом клеток. В последнее время в противоопухолевой терапии в качестве мишени рассматривают именно электрон-транспортную цепь (ЭТЦ) митохондрий. Ингибирование различных комплексов этой цепи с помощью разных агентов способно вызывать образование активных форм кислорода (АФК), запускающих каскады реакций, приводящих к гибели клеток. Одним из таких агентов является теноилтрифторацетон (ТТФА) - ингибитор комплекса II (сукцинатдегидрогеназы) ЭТЦ. ТТФА взаимодействует с убихинон-связывающим участком субъединицы D сукцинатдегидрогеназы. В результате этого электроны, поступающие в комплекс в результате окисления сукцината, не передаются на убихинон, а высвобождаются из комплекса с образованием супероксидрадикала. Поскольку большинство опухолей развивается в условиях гипоксии, целью данной работы было выявить, как в клетках нейробластомы человека ингибирование дыхательной цепи с помощью ТТФА способно стимулировать гибель клеток в нормоксических и гипоксических условиях. В ходе работы были получены следующие результаты. 1) Добавление ТТФА, в комбинации с ДНК-повреждающим агентом - цисплатином, к клеткам нейробластомы человека TET21N и SK-N-BE(2) значительно стимулирует клеточную гибель в условиях нормоксии, в то время как в гипоксических условиях клеточная гибель снижается. 2) ТТФА вызывает эндоплазматический стресс в клетках TET21N. 3) При совместном воздействии ТТФА с цисплатином, уровень АФК увеличивается. 4) Базальный уровень АФК при гипоксии выше, чем при нормоксии. Гены & Клетки Том XII, № 3, 2017 22 материалы III национального конгресса по регенеративной медицине Таким образом, комбинирование препаратов, адресно действующих на митохондрии, с химиотерапией способно значительно повысить эффективность противоопухолевой терапии.