Экспрессия фактора Oct4 не требуется для самообновления соматических стволовых клеток
Транскрипционный фактор Oct4 является наиболее изученным регулятором самообновления стволовых клеток. Он экспрессируется в клетках внутренней клеточной массы бластоцисты [ЭСК], где совместно с транскрипционными кофакторами Nanog и Sox-2 отвечает за супрессию диф-ференцировки клеток, защиту их от апоптоза и стимуляцию пролиферации [1]. При индукции дифференцировки ЭСК локус Oct4 претерпевает серию эпигенетических изменений, приводящих к его репрессии [2]. Вместе с тем Oct4 экспрессируется в ряде клеток-предшественниц различных тканей взрослого организма, где, по-видимому, выполняет те же функции, что и в ЭСК [3, 4]. Выявлена экспрессия Oct4 в мезенхимных стромальных клетках костного мозга (ММСК) и гемопоэтических стволовых клетках [ГСК] [5], а также в клетках некоторых опухолей [6, 7].
Экспрессия Oct4 как в злокачественных, так и в недифференцированных клетках нормальных тканей позволяет предположить, что Oct4 не только играет ключевую роль в поддержании плюрипотентности ЭСК, но и отвечает за самообновление и защиту от апоптоза соматических стволовых и опухоль-инициирующих клеток. Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи из группы C.J. Lengner провели серию экспериментов по тканеспецифичной супрессии фактора Oct4. Были получены несколько линий мышей с делецией Oct4 в различных типах клеток: энтероцитах, ММСК, ГСК, гепатоцитах, клетках-предшественницах нейронов и глии, эпителии волосяных фолликулов. После этого авторы сравнили характеристики Oct4- популяций с популяциями дикого типа [Oct4+].
Для всех указанных типов клеток было показано, что фактор Oct4 не является необходимым для самообновления их популяций и поддержания тканевого гомеостазиса, то есть способности клеток к физиологической и посттрав-матической регенерации ткани. Иммуногистохимическое исследование образцов Oct4- кишечного эпителия выявило нормальное распределение пролиферирующих клеток в криптах. Для ММСК было показано, что отсутствие экспрессии Oct4 никак не влияет на динамику их пролиферации и на их способность дифференцироваться в клетки мезенхимального ряда. Мутантные по Oct4 ГСК при трансплантации их животным, подвергшимся сублетальному радиационному облучению, были способны полностью восстанавливать кроветворение. Для проверки регенерационного потенциала Oct4- гепатоцитов авторы произвели резекцию 75% ткани печени, однако восстановление органа заняло 2 месяца, как и в контрольной группе. Животные с делецией Oct4 в нервной ткани также не демонстрировали никаких нарушений двигательной активности и поведения [период наблюдения за ними составлял один год]. Не повлияло отсутствие Oct4 и на функции эпителия волосяных фолликулов.
Проведя весьма тщательное и детальное исследование, включившее эксперименты как in vitro, так и in vivo, авторы работы смогли сформулировать обоснованную гипотезу о том, какую роль играет экспрессия Oct4 в стволовых клетках взрослого организма. Они отмечают, что экспрессия данного фактора в соматических клетках невысока. Более того, при помощи метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) она определяется только после 30-40 циклов амплификации кДНК, что может быть следствием присутствия в геноме млекопитающих нескольких Oct4-псевдогенов. Высока вероятность, что Oct4, выявляющийся в клетках-предшественницах тканей взрослого организма, неактивен. Авторы не определяли эффектов делеции Oct4 в клетках опухолей, но предполагают, что в злокачественных новообразованиях Oct4 также не играет ключевой роли в стимуляции пролиферации и защите клеток от апоптоза.
Авторы делают выводо том, что транскрипционный фактор Oct4, экспрессирующийся на низком уровне в соматических клетках-предшественницах, не играет роли в поддержании их пролиферации и тканевого гомеостазиса, как это характерно для ЭСК. Он также не играет роли при канцерогенезе, когда опухоли формируются из соматических клеток. Следует отметить, что всё же существует три типа опухолей, при которых достоверно повышена экспрессия активного Oct4, однако это связано с геномными перестройками, приводящими к перемещению локуса Oct4 под контроль активных промоторов, но не с реактивацией регуляторных элементов гена Oct4, задействованных в ЭСК [8]. Таким образом, экспрессию Oct4 в соматических стволовых клетках можно назвать рудиментом экспрессии эмбрионального генома.
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: