T-CELL RESPONSE TO IMMUNODOMINANT MINOR HISTOCOMPATIBILITY ANTIGENS AFTER ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION

Abstract

Full Text

Злокачественные заболевания крови являются серьезной проблемой из-за высокой смертности. Для лечения острых лейкозов применяется трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ГСК). Успешность трансплантации определяется наличием и силой иммунного ответа против оставшихся после химиотерапии раковых клеток пациента - реакция «трансплантат против опухоли» (РТПО). Однако, клетки донора могут атаковать здоровые клетки пациента, что приводит к основному осложнению алло-ТГСК - реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Мишенями ответа в этом случае являются пептиды, представленные на клетках пациента - минорные антигены гистосовместимости (МАГ). Появление таких пептидов обусловлено существованием в геноме несинонимичных полиморфизмов. Согласно литературным данным, наиболее клинически значимыми для противоопухолевого ответа являются МАГ НА-1 и НА-2. Иммуногенное несовпадение по этим МАГ между донором и пациентом является положительным прогностическим фактором исхода алло-ТГСК. Разнообразие вариантов Т-клеточных рецепторов (ТКР), формирующихся в процессе V(D)J-рекомбинации, велико. Однако, обнаруживается большое количество «публичных» последовательностей ТКР, которые встречаются более, чем у одного человека. Это объясняется конвергентной рекомбинацией: последовательности ТКР, распознающие один и тот же антиген, могут полностью совпадать или быть схожими. Биоинформатический анализ полного репертуара ТКР позволяет выявить последовательности, схожие с описанными ранее, и может быть использован для детекции иммунного ответа на данный антиген. В ходе работы при помощи NGS-секвенирования Т-клеточных экспансиий были получены 95 последовательностей ТКР, специфичных к НА-1 и 66 к НА-2. Нами было показана взаимная схожесть последовательностей ТКР одной специфичности. Согласно метрике, основанной на построении графов, альфа-цепи специфичные к НА-2 имеют достоверно более высокую степень схожести, чем рецепторы к другим МАГ и вирусным антигенам. Полученная база последовательностей ТКР использовалась для детекции иммунного ответа на НА-1 и НА-2 у пациентов после алло-ТГСК через поиск схожих последовательностей в тотальном репертуаре ТКР. Было показано, значимо повышенное число альфа-цепей ТКР специфичных к НА-2 и альфа- и бета-цепей специфичных к НА-1 у пациентов, имеющих соответствующие иммуногенные несовпадения с донором.