Поиск Кабинет

Болезнь Вильсона-Коновалова – от диагностики к генной терапии

  Откуда берется медь в нашем организме и зачем она нужна? Из-за чего возникает болезнь, при которой медь не выводится из тела самостоятельно, и почему она опасна? Как живут люди, у которых меди слишком много, и чем медицина может им помочь? 

  Вместе с информационно-просветительским гуманитарным проектом «12 месяцев» мы запускаем серию материалов о редких (орфанных) генетических заболеваниях и жизни людей с ними. Читайте в ноябре рассказ о болезни Вильсона-Коновалова, которая встречается у одного из 30 тысяч человек, а также историю «медных пациентов».  

  Краткая историческая справка в обучающем видео: 

 

Наш первый «антигерой» — болезнь Вильсона-Коновалова

  Ежедневно наш организм получает с пищей не только белки, жиры, углеводы и витамины. В него поступает множество ионов металлов и других микроэлементов, необходимых для его правильного функционирования. Среди этих микронутриентов, важное место занимает медь, которую мы получаем, употребляя в пищу печень и мясо, какао и бобовые, злаки, орехи. Задумывались ли вы, что медь играет большую роль практически во всех физиологических процессах, происходящих в нашем организме? Несмотря на небольшую суточную потребность — всего 1,5–2,5 мг, медь принимает участие в обмене энергии, метаболизме железа, защищает клеточные мембраны и обеспечивает многие другие жизненно важные процессы.

 Обмен меди, как и многие другие индивидуальные особенности организма генетически запрограммированы. Гены – это инструкции для синтеза белков в рибосомах. В метаболизме меди участвуют особые белки – переносчики. У всех людей всасывание меди происходит в желудке и двенадцатиперстной кишке, далее медь транспортируется в печень, где интегрируется с транспортными белками, а часть ее выводится в связанном состоянии в кровь и далее в мочу и кал. Ключевую роль в уравнении баланса меди играет белок-транспортер под названием ATP7. Он работает исправно, если в его гене, в инструкции по его сборке нет опечаток; но у особых людей он или не работает вовсе или его функция заметно снижена. Ученые уже нашли уже более 700 таких возможных «опечаток» в гене АТР7. У особых людей (с такими «опечатками») излишки меди не выводятся из организма, а накапливаются в органах. Но много – не всегда значит хорошо, избыток металла не дает пациентам с неработающим белком ATP7 повышенную крепкость и надежность, а напротив повреждает клеточные структуры. Прежде всего от избытка меди страдает головной мозг и печень.

  Такую болезнь, вызванную накоплением меди в организме из-за мутации в гене ATP7 и называют болезнью Вильсона 1, или в нашей стране – болезнью Вильсона-Коновалова 2 (еще реже можно найти тройное название Вильсона-Вестфаля-Коновалова).

  Болезнь умеет маскироваться: она может начаться как диспепсия или нарушение двигательной функции и речи. И даже самый запоминающийся ее признак – медное кольцо вокруг роговицы можно обнаружить только у половины больных. Первые симптомы болезни Вильсона-Коновалова обычно появляются на втором или третьем десятке лет жизни, и обычно точная диагностика этого заболевания представляет собой большую проблему. Хотя исследование показателей обмена меди в крови является информативным, достоверно подтвердить патологию можно только при помощи генетического исследования.

  В теле нет ни одного органа, «равнодушного» к нарушению обмена меди. На сегодняшний день главный способ лечить болезнь — применение препаратов, связывающих медь и выводящих ее из организма – именно такой способ был предложен больше полувека назад. Важным для «вильсонят» остается соблюдение строгой диеты и, при необходимости, пересадка печени.

 Прерывание терапии или неправильное лечение может привести к смерти в течение нескольких месяцев. При этом медикаментозная терапия эффективна не для всех пациентов, а у некоторых из них побочные эффекты могут даже утяжелять состояние. Поэтому человечество продолжает искать ответ – чем же помочь вильсонятам? Не так давно ученые научились исправлять «опечатки» в генах. В том числе – и в ATP7. Не всегда это получается хорошо, но тем не менее, такая терапия может избавить пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова от пожизненного приема препаратов и строгой диеты раз и навсегда. Во многих лабораториях мира пытались научиться делать такую «операцию» на генах больного. Однако первые попытки генной терапии или терапии антисмысловыми олигонуклеотидами даже у мышей приводили к едва заметному улучшению, которого точно не хватило бы для помощи человеку.

  Разочарования исследователей продлились до тех пор, пока они не научились «протезировать» больной ген. Для этого копию гена без поломки помещают в структуру искусственного вируса, чтобы облегчить проникновение неизмененной копии гена в клетку. Освободившись от белковой оболочки, как от скафандра, ген начинает работать и клетка наполняется правильно работающими переносчиками для меди. Такая генная терапия представляет собой перспективную альтернативу классическому лечению.

Молекулярное протезирование гена АТР7 – генная терапия

  Проблема, с которой пришлось столкнуться при проведении этого вида терапии заключалась в том, что аденовирус, который использовали для доставки гена в клетку, не имеет возможности внедряться в генетический аппарат клеток пациента, что приводило только к краткосрочным эффектам.

  Следующим шагом в разработке терапии заболевания стало применение другого носителя для генетического молекулярного «протеза», так называемого аденоассоциированного вирусного вектора. Мышам с мутацией, аналогичной вызывающей болезнь Вильсона-Коновалова, вводили такой вектор и эффект оказался положительным. Аденоассоциированный вирусный вектор имеет способность встраиваться в генетический аппарат клеток, поэтому результат лечения был более долгосрочным, однако и этого оказалось недостаточно. Успешный опыт подогревал ажиотаж ученых и стимулировал к дальнейшим исследованиям. И именно в нынешнем году начались первые два клинических исследования по спасению вильсонят методами генной терапии (NCT04884815, NCT04537377). Пройдет несколько лет и мы получим ответ – помогут ли разработки ученых пациентам.

1 Сэмюэль Уилсон (Вильсон) – британский невролог, подробно описал симптомы заболевания в 1912 году

2 Николай Коновалов – советский невропатолог, который в 1960 году существенно расширил понимание болезни

3 Карл Фридрих Вестфаль – немецкий патолог, который описал болезнь еще в 1883 году, независимо от него описание оставил и его соотечественник Адольф фон Штрюмпель в 1898 году.

 

Пациентские истории. Проклятый джек-пот

  Олеся – красивая, энергичная молодая женщина 38 лет. Она почти никогда не болела ничем серьезным, если не считать пневмонию в 15 лет, и почти никогда не принимала лекарств. И в страшном сне Олеся не могла заподозрить у себя хроническое мультисистемное заболевание. Всю жизнь девушка занималась спортом, закончила институт и защитила диссертацию, знает английский и немецкий языки. Она замужем, растит годовалого сына Александра.

  В мае 2020 года профессор из Германии, где она живет последние десять лет, радостно сообщил ей: «Ты вытянула джек-пот! У тебя – редчайшая генетическая болезнь, такая бывает у одного на сто тысяч!».

  «Джек-пот – это миллион долларов», — только и смогла ответить ошарашенная девушка. Но она оказалась из тех, кто не причитает, а действует. Олеся следит за диетой, строго принимает лекарства и ждет появления генной терапии, которая даст ей шанс на полное излечение.

  …О своем диагнозе женщина узнала, когда была на седьмом месяце беременности. Однако первые тревожные звоночки раздались в 2017 году, когда Олеся перенесла операцию под общим наркозом – после этого ее начал беспокоить легкий тремор. Тогда в ее немецкой жизни случился небольшой перерыв: она на пару лет вернулась в Россию и жила между Петербургом и Москвой.

  Врачи из частной клиники Санкт-Петербурга списывали ее дрожь в конечностях на стресс, прописывали антидепрессанты и даже предполагали ранний дебют болезни Паркинсона. Кроме того, после операции Олеся заметила, что ее волосы стали ломкими и тусклыми. Она обратилась к трихологу, которая прописала ей препараты цинка. Кстати, сегодня именно препараты этого металла используют и в терапии болезни Вильсона-Коновалова, о чем Олеся тогда, конечно, не подозревала. Поэтому не удивительно, что на фоне приема этих лекарств у женщины не только улучшилось качество волос, но и прошел тремор.

  Затем Олеся вышла замуж, снова уехала в Германию и забеременела. Увы, на четвертом месяце ее первая беременность закончилась выкидышем, а после медицинской чистки под общим наркозом тремор вернулся: сильно тряслась правая рука.

  «Меня это раздражало, я пошла в Дюссельдорфе по местным неврологам, которые меня обследовали, назначали разные методы лечения, включая иглотерапию. Одна врач назначила мне МРТ головы, но в Германии его нужно было ждать по страховке 4 месяца. Мы уехали в отпуск, на море в Испанию, и отдых подействовал на меня благотворно: тремор прекратился. Сегодня я общаюсь с многими пациентами с болезнью Вильсона-Коновалова из разных стран: они отмечают, что море и солнце уменьшают симптоматику», — рассказывает Олеся.

  В октябре на МРТ она так и не попала: по возвращении из отпуска выяснилось, что она опять беременна. И тогда начались двухгодичные мытарства. На втором месяце беременности образовался камень в почке, женщину положили в клинику Дюссельдорфа на консервативную терапию. Но она не помогла: внезапно развился уросепсис, Олеся впала в коматозное состояние, ее срочно отправили на операционный стол. Снова общий наркоз – и снова ухудшение состояния. «Приносят мне на следующий день после операции еду — а ложка в рот не попадает, ходит ходуном. На таком уровне тремора раньше не было. Это было действительно страшно», — вспоминает Олеся.

  Сначала тряслась правая рука, потом начала трястись левая, через пару месяцев добавилась голова, и на 7 месяце с огромным животом женщина уже не могла встать: тряслись колени, тряслось все, стала пропадать речь. Олеся, которая называла себя пузырем на трясущихся ножках, искала объяснения своему состоянию: ее бабушка была медиком, и в детстве она зачитывалась ее медицинскими энциклопедиями. Главными версиями были инсульт и рассеянный склероз.

 Мужу пришлось взять отпуск, чтобы ухаживать за беременной женой: кормить, водить в туалет. А потом он отвез Олесю на консультацию к главе неврологического отделения одной из больниц, профессору Штайбергу. Тому оставалось полгода до пенсии, и он обожал сложных пациентов, чем напоминал Олесе киношного доктора Хауса. За Олесю он взялся с энтузиазмом: сначала подозревал эссенциальный тремор на гормональном фоне, потом болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, опухоль мозга, инсульт, боковой амиотрофический склероз…. Семь диагнозов были написаны на доске в его кабинете, профессор вычеркивал их один за другим. Последним оставался болезнь Вильсона…

  …Штайберг направил Олесю к лучшему специалисту по ее заболеванию в Западной Германии в университетскую клинику Дюссельдорфа, куда ее перевезли на спецтранспорте. Поставить диагноз смогли с помощью самых простых анализов: биохимическому анализу крови и исследованию метаболизма меди. Генетический тест Олеся впервые сдала 2 месяца назад, чтобы посмотреть, какая мутация определяет ее заболевание и на что впоследствии проверить сына: сейчас ее ребенку год, а детям раньше трех лет генетические исследования в Германии не проводятся. Взрослым же без симптомов (ее мужу) тест могут сделать лишь платно, за 5 тысяч евро. Но статус носительства мутаций семья хочет знать, поэтому они планируют поехать и сдать генетический анализ в России. Микроскопическая вероятность, что болезнь может передаться ребенку, все же существует.

  Пока что Олесе назначили симптоматическое лечение. Она соблюдала строжайшую «немедную» диету, готовила еду в пароварке, но состояние не улучшалось: медь в организм не поступала, но и не выходила из него.

 Ее сынишка не дождался планового кесарева сечения и решил родиться сам, а Олеся в день родов впала в кому. В ней она провела три страшных дня. Когда же женщина пришла в себя, ей назначили терапию другим препаратом, который помог довольно быстро. В клинике ей ежедневно брали анализ крови (медбрата Олеся даже звала графом Дракулой), чтобы отслеживать ее состояние до мелочей.

  На восстановление ушел год, спина побаливает до сих пор. За это время лечение вновь пришлось поменять: через четыре месяца терапии на назначенный препарат развилась лекарственная системная красная волчанка. Увы, существующая терапия болезни Вильсона «бьет по хвостам»: замедляет прогрессирование, прекращает отложение меди, но причины болезни не решает. Она кроется в генах, и самый надёжный способ лечения — генная терапия. Олеся ждет ее появления с большой надеждой: «Я свидетель успешной экспериментальной генной терапии – с ее помощью моя подруга в США вылечила четвертую стадию рака молочной железы. Генная терапия – перспективный метод, и я слежу за ее достижениями. Мне предлагали участие в клинических исследованиях, но их заморозили из-за ковида. Я понимаю, что это спасение, если сделают такой препарат, который после однократного применения вылечит меня полностью. И понимаю, что это огромные деньги. Конечно, выгоднее делать уколы по 5 тысяч евро каждый месяц, чем вылечить раз и навсегда. Но все же я верю, что такое лечение появится».

  Пациентам с ее заболеванием она советует относиться к себе серьезнее, контролировать показатели своей крови, следить за диетой, принимать лекарства: «Мое заболевание потенциально смертельно, несет ужасные побочные явления. Будьте ответственными по отношению к своему здоровью. И не впадайте в уныние!».

  Андрею из российской глубинки в декабре исполнится 31 год. Он уже практически утратил речь, не может ходить самостоятельно и с трудом общается с окружающими. Поэтому его историю рассказывает его мама, которую Андрей иногда перебивает мычанием, закидыванием головы и заламыванием рук. При этом в свой диагноз верить он категорически отказывается, несмотря на то, что генетический анализ выявил у него поломку гена, ответственного за метаболизм меди. Принимать даже препараты для симптоматической помощи он часто не считает нужным.

  Семья ютится в тесной квартирке, у Андрея есть младший брат и старшая сестра. Без постороннего ухода он уже не может, за ним постоянно следит мама.

  Первые симптомы заболевания дебютировали у молодого человека, когда ему было 18 лет и он проходил медкомиссию в армию. Неожиданно для себя, он начал шепелявить и хромать. Члены медкомиссии, по всей видимости, приняли клинические проявления заболевания за желание молодого человека «откосить» от службы, поэтому его признали годным для несения воинской обязанности.

  Однако во время службы симптоматика усилилась, ему стало ощутимо хуже. Андрею предлагали пройти полное обследование во время службы в военном госпитале. Говорили: все равно уйдешь на гражданку, а там придется обращаться к врачам, может, уже платно и к не столь квалифицированным. Но он отвечал одно: я мужик и должен дослужить.

  И дослужил. К концу окончания службы, которая длилась полтора года, у него ходили ходуном руки, он начал закидывать голову назад. Когда Андрей вернулся на гражданку, и семья, и друзья принялись уговаривать его лечь в больницу на обследование, но он лишь отмахивался: я здоров. Ему было не до больниц, ведь следующим пунктом его жизненной программы было получить водительские права. Он прошел обучение в автошколе, а когда дело дошло до прохождения медкомиссии, случился конфуз: нарколог отказался давать ему медзаключение о его пригодности к вождению. И даже не поверил парню, что тот служил в армии. «Решил, что Андрей то ли с похмелья, то ли пьяный. К тому моменту он уже сильно шепелявил. Но сын очень упрямый. Решил купить справку о прохождении медкомиссии — и купил ее. В начале 2012 года он попал в больницу, где доктора заподозрили, что он таким образом уклоняется, например, от тюрьмы. Так и выписали его. А ему все хуже. И вот мы приехали домой и вызвали на дом терапевта. Терапевт у нас хороший, она помогла попасть в хорошую больницу и определиться с диагнозом», — рассказывает мама пациента.

 По ее словам, на постановку диагноза ушло немного времени: в конце января Андрея госпитализировали в неврологическое отделение городской больницы, и в феврале ему уже поставили диагноз. Такого, чтобы, узнав о диагнозе, от Андрея все отвернулись, не было. Друзья по-прежнему приходили к нему в гости. Они ходят и сейчас, но, - опускает глаза мама парня, - все реже…».

  «Он всегда боролся за жизнь, хотел выздороветь. Его упрямство тоже много значит, оно помогало ему противостоять болезни. Но в какой-то момент в его жизни появился алкоголь, и он начал брать над ним верх», — вздыхает мама. «А ведь раньше Андрей не пил и не курил. Занимался спортом, отучился в железнодорожном техникуме, отслужил в спецназе в армии. Но лет через пять после постановки диагноза начал злоупотреблять». Как с этим бороться, семья не знает: с помощью алкоголя молодой человек пытается забыть о своих проблемах, состоянии, но проблемы на фоне его употребления лишь усугубляются. Наутро он чувствует себя ужасно, испытывает сильные головные боли.

 Есть ли у него поддержка со стороны государства? Фактически она сводится лишь к обеспечению (да и то, со сбоями) пациента из российской глубинки бесплатным лекарственным препаратом, прием которого он по большей части игнорирует. Остальных лекарств, со слов матери пациента, бесплатно не добьешься: рецепт дадут, а отоварить его не получается. «Андрей относится к лечению негативно, не верит, что лекарства помогают. Он не видит от него моментального эффекта. Вот если бы терапия работала так: выпил таблетку от головной боли – она прошла. «Хочет, чтобы и Вильсон тоже прошел, а он не проходит», — говорит мама.

  Диету Андрею приходится соблюдать, хочешь не хочешь. Если ест что-то не то, состояние ухудшается моментально: начинается обильное слюнотечение. В его жизни уже был период, когда он лежал без движения целый год. Сейчас у него есть еще один знак внимания от государства – инвалидная коляска. Правда, не такая, как он хотел бы, с пультом управления и возможностью перемещаться по улицам, а самая простая. На ней он передвигается по дому: может самостоятельно встать и доехать на ней до туалета. Его движения сильно затруднены, прием пищи ограничен, но иногда он может что-то взять руками и съесть самостоятельно. С ложкой, увы, уже не справляется. Мама рассказывает, что в начале лечения был прогресс, потом настало ухудшение, а сейчас состояние остается на одной точке.

  По утрам Андрей открывает ноутбук, любит смотреть старые фильмы. Живого общения в его жизни немного, девушки у него нет. С мамой иногда ругается, главным образом, из-за алкоголя.

 Существующую систему поддержки от государства семья считает не то чтобы неполноценной – практически отсутствующей. «Нет реабилитационных центров, где Андрей мог бы пройти бесплатную реабилитацию. В стране нет внимания к таким пациентам. Мы брошены. Заболел — и ладно. Деньги есть — ты пройдешь реабилитацию, денег нет — ты никто. Жилья нет – и не надо. Андрею положены дополнительные 10 квадратных метров в связи с заболеванием, у него должна быть отдельная комната. Но суд отклонил наше требование к государству о расширении жилплощади, это никому невыгодно», — рассказывает мама.

  Местным врачам семья благодарна: раз в полгода к нему на дом приходят, берут кровь (особенно, если предварительно позвонить терапевту). Попасть к неврологу очень сложно, узких специалистов недостаточно. А из-за пандемии сейчас все врачи перезагружены и общаются только по телефону общаются. Анализ на метаболизм меди Андрей сам отказывается сдавать – он только платный, а денег у семьи в обрез. О генной терапии семья никогда не слышала. Однако, когда врач рассказал ему о возможной перспективе вылечиться одной таблеткой, он, конечно, заинтересовался. И говорит, что от такого не отказался бы, несмотря на то, что к остальным препаратам относится негативно. Мама очень хочет, чтобы ее сын принимал лекарства и слушал советы врачей. Но Андрей упорно продолжает не верить в свою болезнь и ищет утешения в алкоголе.

Максим Пушкин, Екатерина Пичугина, Алексей Паевский, Роман Деев

 

Подробнее о проекте «12 месяцев» и первой публикации:

https://indicator.ru/medicine/12-mesyacev-bolezn-vilsona-konovalova-chast-pervaya.htm

https://indicator.ru/medicine/12-mesyacev-bolezn-vilsona-konovalova-chast-vtoraya-pacientskie-istorii-proklyatyi-dzhek-pot.htm.

Медные люди: что важно знать о болезни Вильсона-Коновалова

https://media.nenaprasno.ru/articles/keysy/odna-iz-30-tysyach-kak-zhit-s-boleznyu-vilsona-konovalova/

http://neuronovosti.ru/12-mesyatsev-bolezn-vilsona-konovalova/

http://neuronovosti.ru/12-mesyatsev-bolezn-vilsona-konovalova-chast-vtoraya-patsientskie-istorii-proklyatyj-dzhek-pot/

https://med-history.livejournal.com/185244.html

https://med-history.livejournal.com/185244.html

Подписаться на новости
5147
Дата: 30 декабря 2021 г.
© При копировании любых материалов сайта, ссылка на источник обязательна.
Подняться вверх сайта