Поиск Кабинет

Спонтанный мутагенез и образование сарком из мезенхимальных стромальных клеток костного мозга

Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки [ММСК] являются одним из самым привлекательных кандидатов для клеточной терапии различных заболеваний. Однако серия недавних экспериментальных работ свидель-ствует о потенциальном риске канцерогенеза при трансплантации этого вида взрослых стволовых клеток [1 -3]. В недавней работе, опубликованной в онлайн-версии журнала Stem Cells, описывается образование сарком у мышей после введения культивированных ММСК. Аллогенные ММСК на 9-м пассаже трансфецировали генетической конструкцией и сортировали по яркости метки. Меченые клетки пересаживали вместе с костным мозгом летально облучённым мышам. В качестве генетической конструкции для идентификации клеток использовали невирусные транспозоны [мобильных элементов генома]. Неожиданно, мыши у которых была выявлена наибольшая активность метки, погибли. Основной причиной смерти служила дыхательная недостаточность, которая развилась у животных в связи с образованием в лёгких оссификатов [2-8 очагов у каждого животного] и опухолей. У двух из них, кроме того, были обнаружены такие же опухоли в конечностях. После гистологического анализа новообразования были классифицированы как саркомы [опухоли мезенхимального происхождения]. Клетки из опухолей были выделены и проанализированы на наличие генетических абберраций. Авторы проверили как нетрансфецированные пассированные ММСК так и транс-фецированные клетки. Во всех типах клеток были выявлены спонтанные необратимые хромосомные мутации. Кроме того, исследователи показали, что спонтанный мутагенез первичных ММСК в культуре не зависит от линии мышей. Генетическое картирование того сайта, куда был встроен транспозон, свидетельствовало о независимости проявления активации онкогенов и экспрессии трансгена. Не было зафиксировано и экспрессии p53 - одного из наиболее изученных опухолевых супрессоров клетки. Нетрансформирован-ные пассированные ММСК, использованные в аналогичных экспериментах in vivo дали сходные результаты. Это свидетельствует о том, что опухолевая трансформация не была сопряжена с действием транспозонов. При серийных трансплантациях эти клетки также давали злокачественные опухоли. Авторы выделили отдельную линию переродившихся клеток [S1 ], способных к самообновлению. Цитогенетический профиль линии S1 напоминает клетки человеческой саркомы и может использоваться в модельных экспериментах по противоопухолевому иммунному ответу. Возможно, образование опухолей in vivo связано с иммуномодулирующими свойствами ММСК, которые, по мнению авторов, вызывая иммуносупрессию, создают благоприятные условия для развития опухоли. Однако, основные события связанные с мутагенезом происходят в процессе культивирования и исследователи пока не могут объяснить образование генетических аномалий при пассировании ММСК. В связи с началом клинических испытаний ММСК сегодня возникает острая необходимость в разработке требований и протоколов [в том числе с использованием генетического и хромосомного анализа] по тестированию клеток на предмет онкогенетической безопасности перед их введением.

Подписаться на новости
615
Дата: 25 января 2007 г.
© При копировании любых материалов сайта, ссылка на источник обязательна.
Подняться вверх сайта