Поиск Кабинет

Плюрипотентные гемопоэтические стволовые клетки и экспрессия миелоидных маркёров — поиск сайта лейкемической трансформации

Подготовила В.С. Мелихова По материалам Blood, prepublished online; DO110.1182/blood-2005-03-1072

Исследования последних лет продемонстрировали, что сигналом к началу лейкемии могут являться мутации в нормальных гемопоэтических стволовых клетках [ГСК] [1, 2, 5]. От пациентов с острой миелобластной лейкемией [ОМЛ] были выделены лейкемические стволовые клетки [ЛСК, лей-кемия-инициирующие клетки] с таким же фенотипом [CD34+/CD38-] и характеристиками, как и у нормальных ГСК [3-5]. Таким образом, теория лейкемогенеза из нормальных гемопоэтических клеток через ЛСК становится общепринятой. Однако остаётся неизвестным точный сайт лейкемической трансформации в гемопоэтическом иерархическом дереве. Это могут быть как плюрипотентные ГСК, способные к самообновлению, так и более коммитирован-ные клетки, например, общий миелоидный или лимфоидный предшественник [5].

Общепринятым считается тот факт, что ГСК человека не несут маркеров дифференцированных клеток крови. Однако в недавних работах была показана транскрипция генов миелоидной дифференцировки в мышиных ГСК [6, 7]. Эти данные были подтверждены и in vivo [8-10]. Кроме того, известно, что с возрастом значительно увеличивается вероятность и число случаев ОМЛ [11, 12] в отличие от лимфолейкозов. Возможно, это связано с возрастным увеличением количества «миелоидных ГСК» и накоплением мутаций этих клеток [8, 11, 12]. Отсюда возникла гипотеза о «миелоидных ГСК» или общем миелоидном предшественнике как сайте лейке-мической трансформации. Если такая гипотеза верна, то это позволит селективно воздействовать именно на лейкемические миелоидные ГСК, сохраняя при этом нормальные ГСК [5].

В недавней работе, опубликованной в Blood, исследователи показали сходство экспрессии маркёров миелоидной дифференцировки в человеческих ГСК и в клетках, инициирующих лейкемию.

В результате экспериментов исследовательской группе удалось показать, что большинство lin-/CD34+/CD3& ГСК пуповинной крови и нормального костного мозга человека также экспрессирует миелоидные маркеры - CD33, CD13, CD123. Они способны заселять костный мозг NOD/SCID мышей и известны как SCID-репопулирующие [13]. Эти ГСК были отсортированы по экспрессии CD33. Только у двух животных из пяти, которым была сделана пересадка CD33-фракции, был показан мультилинейный энграфтмент. При трансплантации CD33+ фракции приживление наблюдали в 16 из 17 случаев. Кроме того, была показана способность к самообновлению [самовоспроизведению] у CD33+ ГСК после серийных трансплантаций.

При исследовании экспрессии CD13 и CD33 клетками ОМЛ использовалась мононуклеарная фракция периферической крови пациентов. В аналогичных экспериментах был показан значительно больший процент энграфтмента CD33+ леток, по сравнению с CD33-. Кроме того, было показано, что антитела к CD33+ ингибируют приживление как лейке-мических, так и нормальных ГСК.

Эта работа ещё раз подтверждает гипотезу о возможном происхождении клеток лейкемии из нормальных ГСК через ЛСК. Исследователи выдвигают гипотезу о lin-/ CD34+/CD38-/CD33+ ГСК как сайте лейкемической трансформации при развитии ОМЛ.

Исследование меняет и некоторые представления о процессе дифференцировки ГСК. lin-/CD34+/CD38-/ CD33+ ГСК ещё не общие миелоидные предшественники, поскольку способны давать мультилинейное кроветворение и самообновляться, но и более «продвинутая» стадия дифференцировки плюрипотентных ГСК. Авторы провели первые эксперименты in vivo для функционального описания CD33+ клеток из гемопоэтических источников, показали их способность к репопуляции костного мозга и самообновлению.

В статье обсуждается вопрос о происхождении клеток острой миелоидной лейкемии. На данный момент присутствуют две точки зрения - эти клетки происходят от коммитиро-ванного миелоидного предшественника, который приобрел способность к самообновлению или это перерождение происходит внутри ветви миелоидной дифференцировки. По данным этого исследования, CD34+/CD38-/CD1 23+/ CD33+/CD1 3+ популяция присутствует как в клетках лейкемии, так и в нормальных ГСК, а значит, существует вероятность возникновения клеток ОМЛ из этих нормальных ГСК.

Работа имеет также большое клиническое значение, поскольку именно клетки, несущие миелоидные маркеры, являются мишенями в новейших методах лечения ОМЛ. Эти способы лечения могут быть направлены на элиминацию CD33+ клеток лейкемии, не затрагивая нормальных ГСК. Однако, если нормальные ГСК тоже экспрессируют CD33, то они также являются мишенью терапии [например, с помощью антител против CD33 антигена, конъюгированных с цитотоксическим агентом], что может быть причиной длительной цитопении и недостаточной эффективности лечения [14].

Подписаться на новости
975
Дата: 04 декабря 2005 г.
© При копировании любых материалов сайта, ссылка на источник обязательна.
Подняться вверх сайта