Поиск Кабинет

СИНДРОМ ЛИНЧА: ПОМОГИТЕ ОТРЕМОНТИРОВАТЬ ДНК

  Синдром Линча – один из наиболее частых раковых синдромов, передающихся из поколения в поколение. Если случайным образом выбрать 300 человек, один из них будет обладателем мутаций характерных для этого синдрома. Нет, назван он не в честь режиссера сериала «Твин Пикс», а по имени американского врача и учёного Генри Томпсона Линча. Но здесь мы не будем останавливаться на истории изучения этого заболевания. Более подробно с этим вопросом вы можете ознакомиться в нашем видеоролике:

 

  Мы упомянем только, что Генри Т. Линча не зря называют «отцом генетики рака». Это звание он получил как первый врач, сумевший показать, что в развитии некоторых онкологических заболеваний главным пусковым фактором является не воздействие окружающей среды в виде канцерогенов (кстати, ГМО к ним не относятся), а то, что человеку досталось в наследство от родителей – ДНК – молекула, являющаяся основой для огромного количества сложнейших химических реакций, итогом которых являются клетки, ткани и органы всех живых организмов за небольшим исключением.

  Перейдём к сути. Что же собой представляет синдром Линча? Можно сказать, что это передающаяся по наследству, то есть генетически обусловленная, повышенная вероятность развития рака. Причем рака определённой локализации и появляющегося в раннем (для рака) возрасте. К наиболее «излюбленным» синдромом Линча органам относят: матку (эндометрий), яичники, желудок, мочевыводящие пути, тонкую кишку, поджелудочную железу, желчевыводящие пути, сальные железы. Но главным его «фаворитом» является толстая кишка, где на долю синдрома Линча приходится 1 из 35 случаев рака в медицине называемого колоректальным. Неудивительно, что первым названием этого синдрома было «Наследственный неполипозный колоректальный рак».  С небольшим отставанием идёт рак эндометрия – 1 из 56 случаев. Другой особенностью синдрома Линча является высокая частота появления одновременно или последовательно нескольких опухолей в разных органах.

  Теперь давайте разберёмся, какие нарушения происходят в человеческом организме при синдроме Линча и как они приводят к развитию рака? Начнём по порядку.

  Элементарной единицей нашего организма является клетка – очень «умная» структура, которая способна сама и при помощи окружающих её коллег (тоже клеток, но немного отличающихся) решить, как и сколько ей жить, размножаться ей или умирать. «Мозговым центром» клетки является генетический материал, который закодирован в ДНК в форме последовательности нуклеотидных оснований. То есть, «кодить» – это прерогатива природы, а не программистов. Размножаются клетки не в привычной для нас форме, они делятся на части. Перед делении генетический материал тоже разделяется на две идентичные части, которые затем восстанавливаются до исходного состояния. Восстановление происходит за счет подбора к исходной половине подходящих нуклеотидных оснований. Но как в человеческой жизни случаются ошибки, так и в жизни клетки без них не обходится. Поэтому при делении возможны нарушения кода ДНК, которые можно сравнить с опечатками при быстром наборе текста – где-то букву потеряли, где-то вставили, где-то другую напечатали. Но природа отнюдь не глупа, поэтому она придумала специальных «редакторов», призванных искать ошибки в ДНК и исправлять их. Этими «редакторами» являются белки, структура и функция которых определяется генами системы репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (MMR – англ. MisMatch Repair). Они после каждого деления клетки, не щадя энергии, заложенной в АТФ, просматривают весь код ДНК и, обнаружив ошибку, объединяются, чтобы её исправить методом «вырезать – вставить». При повреждении генов, кодирующих эти белки, их функция нарушается, что приводит к накоплению «опечаток» в коде ДНК и последующим мутациям в генах, защищающих организм от опухолевого роста.

  Что же входит в систему MMR? Какие гены защищают нас от поломок ДНК? Их достаточно много, и все они рассматриваются как потенциальные мишени для мутаций при синдроме Линча. Но чтобы не перегружать информацией, мы укажем четыре основных представителя, а также наиболее частые для них локализации опухолей. Перед тем, как перейти к названиям, являющимся сложными аббревиатурами, которые задумчиво произносят на научных конференциях, но мало кто не помнит, как они расшифровываются, необходимо отметить, что все гены условно принято делить на «мажорные» и «минорные». Нет, «мажорные» гены не более веселые, а «минорные» не более грустные. В случае синдрома Линча разница заключается в том, что опухоли развиваются чаще при мутации представителей первой группы, чем второй.

  Начнём с «мажоров». К ним относятся два гена, которые были идентифицированы в теперь уже далёком 1994 году – MSH2 и MLH1. Несмотря на их принадлежность к одной условной группе, проявления, вызваннaые их мутацией, разительно отличаются. Так, для дефекта MSH2 более частыми являются опухоли внекишечных локализаций (рак желудка, тела матки, яичников или почек), что не характерно для мутации MLH1. В последнем случае чаще развиваются именно опухоли ободочной кишки. «Минорными» мутациями, о которых следует рассказать, являются MSH6 и PMS2. Для MSH6 «излюбленной» локализацией является структура, покрывающая матку изнутри – эндометрий. Интересно, что белки, кодируемые генами MSH2 и MSH6 для того, чтобы функционировать, должны соединиться (образовать димер). Учитывая, что для мутаций MSH2 частота развития опухолей выше, понятно, кто в этой парочке главный. Самой «приятной», насколько это возможно при синдроме Линча, является мутация гена PMS2. Для неё характерно менее частое развитие злокачественных новообразований, а главным её проявлением являются доброкачественные полипы толстой кишки.

 

Внутриклеточные процессы, осуществляемые системой MMR при отсутствии мутаций (слева); при синдроме Линча (справа)

 

Результат мутаций в генах системы MMR, возникающих при синдроме Линча

  Теперь, когда вы знаете, что такое синдром Линча и как он развивается, пора переходить к лечению. К сожалению, тут всё не так просто и радужно, как хотелось бы. То ли в связи с относительно недавним установлением природы этого синдрома, то ли из-за количества генов, задействованных в формировании этого тяжелого заболевания, никто пока не решается предпринять попытку воздействовать на причину – поломку в генах, отвечающих за ремонт ДНК. Тем не менее, некоторые группы препаратов, которые применяются в онкологии, у пациентов с синдромом Линча работают лучше, чем у других. Одной из таких групп являются ингибиторы иммунных контрольных точек. Всё дело в том, что в результате мутаций в опухолевых клетках появляются белки с измененной структурой, которые для нашего организма являются новыми. А наш организм не любит ничего нового, его ключевой задачей является поддержание постоянства своего состава (гомеостаза). Зачем добавлять что-то новое, если всё и так работает? Не очень умно в контексте эволюции, но зато более безопасно. Поэтому у нас функционирует отдельная система, ключевой задачей которой является поддержание гомеостаза – система иммунитета. Одной из её основных задач и является уничтожение всего нового и чужого. Но на удивление система иммунитета почему-то упорно игнорирует опухолевые антигены. Лучшие умы долго ломали голову в попытке выяснить причину, пока не поняли, что в основе толерантности к опухоли лежит способность её клеток  нарушать активацию лимфоцитов.

  Опять сложные слова, скажете вы, но мы сейчас всё объясним. Предположим, что у вас есть электрический прибор, который включается, когда его втыкаешь в розетку. Но тут у вас появились дети, и надо защитить их от попыток провзаимодействовать с электричеством. Для этого вы вешаете на розетки специальные заглушки, которые можно снять, только используя специальный ключ. В этой метафоре электрическим прибором является клетка иммунной системы, которая должна уничтожить опухолевую – чаще всего T-цитотоксический лимфоцит (цито – клетка), а розеткой – межклеточное взаимодействие, в ходе которого иммунная клетка распознает «чужое» и активируется. Но как при репликации ДНК случаются ошибки, так и Т-лимфоциты могут не узнать клетку и попытаться её уничтожить. Поэтому мудрая эволюция придумала специальные «заглушки», которые инактивирует Т-цитотоксические лимфоциты, способные навредить организму – ими являются рецепторы программированной смерти (PD-R - англ. Programmed cell death – receptor). К сожалению, опухоли научились с их помощью защищаться от попыток системы иммунитета предотвратить раковый рост. Но как вы помните, чтобы снять заглушку, надо воспользоваться специальным ключом. Именно за один из первых таких ключей в 2018 году Джеймсу Эллисону и Тасуку Хондзе была присуждена Нобелевская премия по «физиологии или медицине». Впоследствии эти «ключи» получили название «ингибиторы иммунных контрольных точек», а одним из наиболее распространенным их представителей стал пембролизумаб – препарат, который блокирует рецептор PD-1 и позволяет иммунному синапсу активировать T-цитотоксические лимфоциты.

Механизм действия пембролизумаба

  С момента первого упоминания синдрома Линча прошло более века. За это время были достигнуты грандиозные успехи в диагностике и лечении связанных с ним злокачественных новообразований. Разработаны методы, позволяющие определить, есть ли поломка в генах MMR, и специальные критерии, помогающие врачу решить, кому из больных необходимо получить такое исследование. Эти критерии носят название Амстердамских. Согласно ним, высока вероятность наличия синдрома Линча, если у больного есть родственники с онкологическими заболеваниями, которые прослеживаются в нескольких поколениях, имеют характерные локализацию, строение и если они развиваются до 50 лет.

  Прямо сейчас идёт работа по исследованию генома рака эндометрия – второй по распространённость локализации опухолей у пациенток с синдромом Линча. Генетические технологии становятся всё более эффективными и доступными. Ведутся работы над новыми методами выявления людей с высокой вероятностью развития рака. Возможно совсем скоро любой человек сможет оценить свой риск развития онкологического заболевания просто сдав несколько анализов в ближайшем генетическом центре.

Подробнее про анализы Уже сегодня компания Genetico успешно диагностирует опасность развития целого спектра злокачественных опухолей - https://genetico.ru/onkogen

 

Иногда мы долго игнорируем боль

  Иногда мы долго игнорируем боль, потому что узнать о серьезном диагнозе —  это так страшно, что поход к врачу или на анализы мы откладываем раз за разом. Так случилось и с нашим героем: ученым-историком и  преподавателем Антоном Введенским, которому однажды был поставлен диагноз «синдром Линча» — наследственное заболевание, во много раз увеличивающее вероятность развития колоректального рака в молодом возрасте.

 

  «Всё просто: у меня болел живот. Болел-болел, ну плевать. У меня всегда был гастрит, и мне хотелось думать, что это по-прежнему он. Был гастрит, но я и привык. Но я знал, что папа умер от рака кишечника. Теперь мы знаем, от какого рака кишечника он умер скорее всего. Скорее всего у него тоже был синдром Линча, но в 1983 году такой диагноз было поставить сложно. Когда он ушел из жизни, ему было 42. Я посмотрел, что 38-39 лет – характерный возраст для синдрома Линча. Но я себя с этим знанием не сопоставлял. Отстранялся от того, чтобы считать, что у меня может быть страшный диагноз. Мне было легче считать, что этого быть не может.

  Свое здоровье мне было страшно проверять всегда. Ну а вдруг чего? Вот это такая глупая идея, что лучше ничего не проверять, может ничего и не будет. Я и не проверял. И получается, что в 2019 году я поехал в Грецию, на отдых в Афины. А там всё время нужно было ходить вниз-вверх. И я понимаю, что не могу подниматься вверх. Задыхаюсь. И я думаю: что такое? А так как у меня всегда давление, которое я никогда не меряю, я просто ел таблетки, да и все. И живот у меня всё время болел. Ну, в общем, я вернулся из Греции. Чувствую себя плохо. И есть не очень-то хочется. Думаю, пойду-ка я сдам анализы. Пошёл, сдал клинический анализ крови. И вдруг, в этот же день звонок. Незнакомый номер. Я поднимаю трубку, а мне говорят: «Знаете, у вас гемоглобин 43, вам нужна срочная госпитализация». 43 —это много или мало? Ничего не понимаю. Звоню другу врачу, он говорит: «Ну да, это маловато. Надо звонить в больницу». А как назло, 22 августа — пятилетие моей свадьбы, мы с женой хотели пойти отметить. Позвонил другому врачу, он говорит: «Никакой годовщины. Вызывай скорую»! Ну мы вызвали скорую, они меня отвезли, начали капать. На следующий день мне совсем нехорошо стало. И гемоглобин уже 37. Они говорят: «Пора начинать капать кровь». Потом я узнал, что некоторые люди и при 50 теряют сознание, а мне ничего. Ну, они начали капать кровь, и гемоглобин сразу подскочил куда-то к 70. И они стали искать, что со мной не так. И, когда сделали колоноскопию, обнаружили, что у меня в кишечнике 3 опухоли сразу.

  Меня перевели на хирургическое отделение.

  Я понял, что думать нечего: пусть режут, а что еще делать!?

 После операции я поехал на консилиум врачей, где мой случай обсуждали подробно. Склонялись к назначению химиотерапии. И тут встала одна врач и говорит: «Знаете, что-то как-то очень странно. 3 опухоли в одном месте. Есть у меня подозрение, что синдром Линча может быть у человека.  Может, нужно его сначала отправить на молекулярно-  генетический анализ»? И она оказалась права.

  Я сдал анализ за свои деньги, он стоил 35 тысяч. Синдром Линча подтвердился, а метастазов они не нашли, поэтому решили, что химию делать бессмысленно и сказали «будем ждать».

 

«Держись, Тоха, держись!»

  «Через 3 месяца пришло время убирать стому, и вот случилась со мной проблема: мне убрали стому, а есть не могу. Проходит неделя, есть по-прежнему не могу. Всё болит. Очень больно, когда ем. Врач мне говорит: «Аккуратнее ешь, потихонечку». Я понимаю, но совсем ничего не могу. В воскресенье думаю — ну всё. Ещё чувствую, что у меня поднимается температура. Решил, что в понедельник доеду до врача своего. Приезжаю, а он такой: «Ой, да у вас перитонит». 11 дней я провел в реанимации между жизнью и смертью.

  В реанимации, когда я только пришел в себя после перитонита, я говорю: «Дайте хоть что-нибудь почитать?». И значит сестра мне: «У меня кое-что есть». И она бах, и приносит мне Ремарка «Триумфальную Арку» про врача, который диагностировал рак у больной. Хорошая книжка. Я подумал, да, самая тема.

В реанимации ко мне все подходили: и сестры, и врачи, потому что это страшно — лежать в реанимации. Пациенты, которые рядом лежат, либо после операции, и я закрыл-открыл глаза, а они уже уехали в палату. Либо, открыл-закрыл глаза, а их уже нет, потому что они отправились к праотцам.  А я 11 дней лежал, и не знаю, сколько рядом со мной людей умерло…вагон. Только одна бабушка была, которая дольше меня там лежала. Врагу не пожелаешь в реанимации лежать, тяжело… Я то спал, то просыпался. Снежинку помню, она вращалась. К лампочке была приделана снежинка, а свет — он то освещал ее, то не освещал, и казалось, что она вращается. Я периодически вырубался, но потом оклемался и стал с персоналом разговаривать. Голову поворачивать мне тяжело было. Но сказать, что я был очень сильно напуган, я не могу. А потом уже было не до страха: все было как-то слишком больно. Там я и встретил Новый – 2020-й год. 4 января вышел. Вместо мандаринов и оливье у меня был Ремарк под мышкой.

 Когда мне выписку давали, там было написано «терминальная стадия». А глава реанимации ко мне подходил и говорил: «Держись, Тоха, держись!». Уже потом, когда я выписывался, встретил его в коридоре: «Здравствуйте!», говорю, а он в ответ: «Очевидное-невероятное!». И ушёл.

  В июне у меня нашли метастазы в брыжейке. У меня там постоянно болело, а я кеторол пил, но он уже не помогал. Все, говорят, пора лечить. И назначили мне пембролизумаб. И вдруг я думаю: «Боже мой, мне больше не больно, не болит». Стало понятно, что, видимо, терапия помогла сразу. С тех пор меня все проверяют и проверяют. И вот только в последний раз, в ноябре 21-го года оказалось, что метастазов нет.

 В следующем году надеюсь защитить кандидатскую диссертацию. Я занимаюсь древнерусским летописанием. Преподаю в Высшей Школе Экономике и в школе. …В свое время я выбрал историю, потому что с 5 класса ходил в Эрмитаж в кружки. Ещё ходил в церковно-приходскую школу по воскресеньям. Мы изучали церковнославянский язык и богословие. Там было много интересного, и как-то видимо это предопределило в дальнейшем мой выбор изучения Древней Руси.

  Конечно, я мечтал быть археологом! Но понял, что физически не потяну. ДЦП мне поставили в 2 года. Я учился в единственной школе, где тогда учились такие дети. Я не очень люблю ДЦП  афишировать. Синдром Линча меня так не раздражает. Мне кажется, это потому, что в 90-х годах между ДЦП и интеллектуальной деградацией была синонимия.

  Я всегда любил играть в футбол, и играл везде: и в школе, и на даче. А когда пришел в университет, то мне сказали: «Ну какой Вам футбол? Вы же инвалид». Но когда был смотр и некого было поставить на ворот, закричал: «Давайте я! Я вратарь»! Ну и отбил пенальти.

  Позже мы набрали свою команду с безумным названием «Форшмак», и начали играть. 

  Теперь мои ученики говорят: «Ой, Антон Михайлович, мы не очень понимаем, что Вы пишете на доске» (у меня очень сильно дрожит рука). А я говорю: «Привыкните». Многие мои одноклассники удивляются, как это я преподавать пошел, раз мне писать сложно. Но мне нравится преподавать, писать научные работы, обсуждать научные открытия с людьми, которые в этом знают толк. Я никогда не стесняюсь выступать на конференциях, обсуждать что-то, вступать в споры, в дискуссии. Для меня это совершенно нормально. Я пытаюсь быть на острие науки. Это мой выбор.

  Меня никто из друзей, коллег, студентов никогда не воспринимал как инакого. Когда я был студентом, я был шумный, странный, экспрессивный…  Но не инвалид. Мне это очень важно - понимание того, что еня не воспринимают как инвалида.

  После того как мне поставили диагноз, мне стало лучше. Теперь ничего не болит. Так, что-то побаливает. До этого постоянно что-то болело.

  Боюсь ли я, что болезнь вернется? Боюсь, конечно. Но я буду проверяться. Быть под контролем в этом плане – самое главное. Если я буду с определенной частотой проверяться,  то, наверное, новые опухоли можно будет в зародыше сразу убивать… Ну я надеюсь.

  В моей ситуации я бы не рискнул участвовать в клинических испытаниях нового препарата. Потому что, ну зачем мне, если оно и так вылечилось? А вот если бы мне в самом начале предложили? Ну я бы, наверное, тоже выбрал пембролизумаб, потому что он проверенный, и есть шанс, что он мне поможет. А вот если бы ситуация была бы более сложная. Допустим, этот препарат мне не помог бы. Или помог бы как-то странно, можно было бы, конечно, рискнуть, но мне было бы сложно на это решиться.

  Знаете, чему я научился за последние три года? Что меня мучило всегда? Перестать переживать об упущенных шансах. Не думать «а мог бы раньше», «а мог бы уже…»… Меня это разрушало, мучило меня. Не давало идти вперед. Нужно не переживать об упущенном, а просто стартануть тогда, когда уже старт пропущен, начать бежать, когда уже все убежали. Просто бежать, потому что это твой путь. Беги!».

 

Юрий Слепов, Виктория Рыжкова, Алексей Паевский, Дана Макоева, Александра Снопченко

Публикации по теме:

https://indicator.ru/medicine/12-mesyacev-sindrom-lincha-chast-pervaya-pomogite-otremontirovat-dnk.htm?fbclid=IwAR1l-jTtGJEo0qzR7ShFj-tB4BLKg5nVVcrelPRHEePAVXIYsDebDb5pYDg

http://neuronovosti.ru/12-mesyatsev-sindrom-lincha-chast-pervaya-pomogite-otremontirovat-dnk/?fbclid=IwAR3nCB4U63Cd0bAXNANc9lNNuwpu2SM2PRy6QcEUuJfmD3n0VKYqqGgNbeg

 

 

[1] Уже сегодня компания ГенетикО успешно диагностирует опасность развития целого спектра злокачественных опухолей - https://genetico.ru/onkogen

Подписаться на новости
4091
Дата: 21 января 2022 г.
© При копировании любых материалов сайта, ссылка на источник обязательна.
Подняться вверх сайта