Поиск Кабинет

К вопросу об иммуногенности эмбриональных стволовых клеток человека и их коммитированных производных

Подготовил B.C. Сергеев

Эмбриональные стволовые клетки и их коммитированные производные (ЭСК/КПЭСК] являются одним из перспективных видов клеточного материала в трансплантационной регенеративной медицине. Методы получения изогенных «паци-ент-специфических»ы линий ЭСК принципиально способны решить проблему дефицита донорского материала (яйцеклетки, бластоцисты], тем не менее, сами технологии переноса ядра или слияния нуждаются в значительном усовершенствовании. Аллогенные ЭСК могут быть получены в большом количестве, однако их использование ограничено существованием иммунологического барьера, препятствующего приживлению любых несовместимых клеток и тканей. Несмотря на это, ряд исследователей придерживается точки зрения о некоторой иммунопривилегированности ЭСК/КПЭСК, указывая, что эти клетки не способны индуцировать значительную реакцию отторжения при аллогенной трансплантации. Эти представления основываются на ряде известных фактов:

• имплантировавшаяся в матку бластоциста (несущая ЭСК], несмотря на отсутствие плацентарного барьера не подвергается иммунному отторжению, хотя и экспрессирует несовместимые антигены отца; • ЭСК/КПЭСК имеют низкий уровень экспрессии молекул MHC I класса, не экспрессируют молекулы MHC II класса и костимулирующие молекулы CD80, CD86 [1, 2];

• ЭСК/КПЭСК существенно ингибируют пролиферацию Т-лимфоцитов в реакции смешанной культуры лимфоцитов [1].

Экспериментальное подтверждение низкой иммуногенно-сти ЭСК/КПЭСК invivo имеет важное практическое значение, поскольку открывает реальные перспективы получения неограниченного ресурса эмбриональных и коммитированных клеток для трансплантации. Одним из первых исследований, посвященных данной проблеме, является недавно опубликованная в онлайн-версии журнала Stem Cells работа группы М. Drukker.

В исследовании использовались радиационные химеры «Trimera», являющиеся экспериментальной моделью иммунной системы человека для изучения «реакции хозяин против трансплантата» (рис.] [3,4]. Введение 1 миллиона ЭСК человека или низкодифференцированных тканевых фрагментов, выделенных из 4-недельных ЭСК-индуцирован-ных тератом, выполнялось под почечную капсулу мышам-хи-мерам. В качестве контроля осуществлялась трансплантация фрагментов кожи (1-2-мм] человека или 1 миллион клеток лимфомы Беркитта. Полнота приживления оценивалась через 3 недели после трансплантации.

Г истологическое исследование 3-недельных трансплантатов показало, что ЭСК человека дали начало тератомам (10-20 мм], причем темпы роста тератом не отличались от таковых при трансплантации ЭСК человека иммунодефи-цитным мышам (SCID]. Сколько-нибудь заметных признаков инфильтрации и деструкции графтов обнаружено не было. Аналогично, низкодифференцированные тканевые фрагменты из 4-недельных ЭСК-индуцированных тератом давали начало тератомам без признаков замедленного роста и деструкции формирующейся опухоли. Отмечена лишь минимальная инфильтрация лимфоцитами (CD45+] диффузного характера. В контрольной группе мышей подкапсульное введение фрагментов кожного лоскута человека или клеток лимфомы Беркитта приводило к массивной инфильтрации Т-лимфоцитами ^D3+] и выраженной деструкции графтов.

Таким образом, MHC-несовместимые ЭСК/КПЭСК человека в данных экспериментальных условиях незначительно индуцируют аллоспецифический иммунный ответ у реципиента. Интересным является тот факт, что полученные результаты имеют очевидные противоречия с недавно опубликованными данными исследовательской группы Kofidis et al. [5], в которых показано, что трансплантация MHC-несовместимых ЭСК/КПЭСК в участок инфаркта миокарда приводит к значительной лимфоцитарной инфильтрации и деструкции графта. Конкретные причины имеющихся противоречий в настоящий момент неясны. Тем не менее, можно выделить ряд принципиальных различий экспериментальных подходов, которые способны оказать решающее влияние на результаты проведенных исследований:

• опыты проводились с использованием ЭСК/КПСЭК и экспериментальных моделей разных видов (мышь-мышь [5] и человек-мышь];

• трансплантация ЭСК/КПЭСК в сайт с активным воспалением в исследовании Kofidis. Специфическое для процесса воспаления цитокиновое окружение способно индуцировать экспрессию костимулирующих молекул и молекул MHC II на некоторых присутствующих в тератомах клетках (эндотелии и др.] и/или, возможно, индуцировать дифференцировку ЭСК/КПЭСК в клетки с высокой костимулирующей иммунной активностью (дендритные клетки и др.];

• гибель значительной части трансплантированных ЭСК/КПЭСК в исследовании Kofidis , что сопровождается массивным высвобождением антигенов минорного комплекса гистосовместимости, способных индуцировать выраженное отторжение.

Таким образом, характер иммунной реакции реципиента на вводимые несовместимые ЭСК/КПЭСК может сильно различаться и, по-видимому, во многом зависит от сопутствующих трансплантации условий (путь и место введения, тип и количество клеток и др.], которые требуют тщательного изучения. Исследование Drukker M., безусловно, имеет большое значение, так как впервые была показана низкая степень иммуногенности ЭСК/КПЭСК человека in vivo. Тем не менее, данная работа является лишь предпосылкой для дальнейших исследований, поскольку многие принципиальные вопросы остаются открытыми. В частности, остается неясным, какие конкретные механизмы обуславливают низкий иммуностимулирующий потенциал ЭСК/КПЭСК, какие сопутствующие условия влияют на выраженность иммунного ответа при трансплантации несовместимых ЭСК/КПЭСК. Кроме того, особый интерес представляет исследование реакции иммунной системы реципиента (отторжение или толерантность] на терминально дифференцированные клеточные типы - производные трансплантированных ЭСК/КПЭСК.

Подписаться на новости
746
Дата: 21 декабря 2006 г.
© При копировании любых материалов сайта, ссылка на источник обязательна.
Подняться вверх сайта