Поиск Кабинет

Фибродисплазия оссифицирующая прогрессирующая

            Ставь лайк, если помнишь кто такие дузеры!

            В «интернетах» тех, кто лайканул назвали бы олдами. Дузеры – герои детского телевизионного сериала 80-х годов прошлого века… Все серии они как заговоренные непрерывно возводили строительные конструкции, а Фрэглы – существа, населявшие пещеры, осознанно или неосознанно непрерывно рушили постройки (они их попросту ели!). Хрупкий баланс строительства и разрешения сохранял комфортную обстановку в микромире сказочных существ.

            В микромире нашего скелета есть свои дузеры – это клетки «остеобласты» - они строят костное вещество – минерализованный каркасный эндоскелет. И есть свои Фрэглы – «остеокласты», они разрушают постройки костных дузеров. Баланс между этими процессами гарантирует нам надежность скелета. А теперь представьте, что Фрэглы разбушевались, и разрушают больше, чем могут построить остеобласты – костное вещество скелета утрачивается, скелет становится хрупким. Или противоположный процесс – дузеры вышли из под контроля и стали застраивать костными балками все доступное им пространство – так костного вещества становится слишком много, много на столько, что оно мешает проходящим рядом сосудам и нервам, вытесняет костный мозг – такое заболевание называется остеопетроз – болезнь «каменных костей», это генетическое заболевание, в основе которого нарушение в генах, управляющих нашими внутренними дузерами.

Но бывает и того хуже – дузеры выходят за флажки, за пределы скелета и начинают стройку кости там, где ей делать совершенно нечего. Сегодняшний наш рассказ о «каменных людях» - пациентах, страдающих особой генетической болезнью – фибродисплазией оссифицирующей прогрессирующей.

А вот и короткий видеоконспект:

 

 

КАМЕННЫЙ ЧЕЛОВЕК С ЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ ДУШОЙ

Среди редких (орфанных) заболеваний, безусловно, имеются свои особенные антирекордсмены. Одной из таких болезней является фибродисплазия оссифицирующая прогрессирующая (сокращенно – ФОП/ПОФ). В среднем по миру она встречается с частотой 1 случай на 2 миллиона человек [1, 2]. В Российской Федерации таких больных насчитывается около 70.

Фибродисплазия оссифицирующая прогрессирующая (ФОП) – генетическое нарушение, характеризующееся «окостенением» мышц, сухожилий, связок, фасций и подкожных тканей – т.е. развитием костей в «мягких тканях» [3].

 

 

ФОП – тяжелое, инвалидизирующее и постоянно прогрессирующее (отсюда и название) заболевание, значительно снижающее качество и длительность жизни больных. При своевременной диагностике и лечении средняя продолжительность жизни больных составляет около 40-60 лет [4, 5].

 

В чём проблема?

История описания ФОП начинается с конца XVII века, когда французский врач Гай Пэтин в 1692 году в письме своему коллеге описывает пациентку с ФОП: «Сегодня я увидел женщину, которая стала твёрдой, как дерево». Затем в 1736 году английский хирург Джон Фрике обращается в Лондонское королевское общество с описанием необычного случая: «Пришёл с виду здоровый мальчик 14 лет с единственным вопросом: что нужно сделать, чтобы исцелить его от множества больших опухолей на спине? Они возникали из рёбер, всех позвонков, шеи и доходили вплоть до крестца, по форме напоминали разветвления коралла, образовывая что-то в виде корсета. Поэтому это заболевание также называют «болезнью второго скелета».

Что же лежит в основе процесса, результатом которого является формирование «скелета в скелете», подобно панцирю черепах? ФОП известна человечеству с конца XVII века, однако более подробное изучение её причин и механизмов началось лишь в конце прошлого столетия и связано оно с деятельностью двух американских врачей – Фредерика Каплана и Майкла Заслоффа. В недалёком 1989 году они открыли исследовательский проект по изучению ФОП на базе медицинского университета Пенсильвании, впоследствии там появилась и молекулярная лаборатория. В 2006 году им удалось найти единственную и достоверную причину возникновения этой болезни – ей оказалась всего лишь единичная мутация на 2-й хромосоме в гене рецептора активина I типа - ACVR1, ответственного за образование трансмембранного рецепторного белка Alk2 [6].

 

Французский врач Гай Пэтин, который впервые увидел и описал пациентку с ФОП; далее – английский хирург Джона Фрике, представивший развёрнутое описание болезни; справа – Фредерик Каплан и Майкл Заслофф, установившие молекулярную природу заболевания

 

Дело в том, что вся генетическая информация (ДНК) в организме человека записана в виде отдельных нуклеотидов (подобно буквам алфавита) – аденин (А), тимин (Т), цитозин (С) и гуанин (G). Двуцепочечная ДНК является матрицей в процессе транскрипции для образования цепочки нуклеотидов РНК. Она отличается от ДНК тем, что нуклеотид тимин (Т) заменяется на урацил (U). РНК направляется к рибосомам для преобразования нуклеотидов в конкретные аминокислоты – это процесс трансляции. При этом каждой тройке нуклеотидов (триплет) соответствует лишь единственная аминокислота. Впоследствии аминокислоты формируют белок, который выполняет генетически возложенные на него функции. В случае с ФОП мутация в гене ACVR1 влечёт за собой замену нуклеотида гуанина (G) на аденин (A), из-за чего аминокислота аргинин меняется на гистидин. В результате получается другой по форме рецепторный белок Alk2, способствующий образованию костной ткани в нетипичных местах.

 

Процесс образования рецепторного белка Alk2 в норме и при ФОП: замена нуклеотида гуанина (G) на аденин (А) влечёт образование мутантного рецепторного белка Alk2, из-за чего кость образуется там, где её быть не должно

 

            В норме рецептор Alk2 реагирует только на специальные белки (лиганды) группы костного морфогенетического белка (Bone morphogenetic protein, BMP) и белка Activin A – именно они отвечают за образование костной ткани в процессе развития человека через множество сигнальных путей.

В результате того, что помимо здорового рецептора образуется и мутантный трансмембранный белок Alk2, в ответ на триггерное воздействие (травма, воспаление, медицинские манипуляции и т.п.) увеличивается уровень костного морфогенетического белка, происходит избыточная активация рецептора и он активизируется даже в отсутствии лигандов [7]. При этом иммунные клетки (макрофаги, лимфоциты и др.) также играют важную роль – являясь главными участниками воспаления, они выделяют многие биологически активные вещества, в том числе стимулирующие образование костной ткани [8].

Затем через сигнальные пути SMAD 1/5/8 в ядре стволовых стромальных клеток, расположенных в мыщцах, сухожилиях, связках и фасциях активируются гены, ответственные за последовательное образование хрящевой и затем уже костной тканей на месте повреждения. Вышеупомянутые механизмы являются ключевыми, однако не единственными, многие молекулярные механизмы остаются неизвестными.

При этом описаны и другие более редкие мутации, они варьируют по своим проявлениям, однако общим для них является наличие мутации в гене ACVR1.

 

Ключевые механизмы окостенения мягких тканей при ФОП: из-за мутации рецептора Alk2 в ответ на воспаление, травмы или медицинские манипуляции стволовые клетки сухожилий, мышц и связок через сигнальный путь SMAD 1/5/8 превращаются сначала в клетки хрящевой, а затем уже и костной ткани

 

            Пациенты с ФОП рождаются внешне абсолютно здоровыми. Одним из ранних патогномоничных (специфических) признаков является деформация большого пальца стопы – он короткий и вогнут кнутри [9]. В течение первого десятилетия жизни у детей с ФОП появляются болезненные припухлости мягких тканей (так называемые вспышки ФОП). Они могут появляться как вследствие травм, так и спонтанно без видимой причины. В связи с редкостью ФОП, зачастую врачи путают эти проявления с опухолями, что приводит к лишним вмешательствам и усугублению состояния.

 

Типичные клинические проявления ФОП

 

            В результате травм, падений, инъекций и других вмешательств в сформированных припухлостях происходит процесс развития кости – остеогенез, приводящий к ограничению подвижности в суставах. Через 10 лет после манифестации заболевания наблюдается ограничение движений в позвоночнике и плечах, через 20 лет – в одном или обеих бёдрах. К 30 годам большинство пациентов прикованы к инвалидному креслу и неспособны самостоятельно себя обслуживать [10].

Больные с ФОП вынуждены ограничивать себя во многих повседневных занятиях, дети с ФОП зачастую находятся на домашнем обучении и под пристальным надзором родителей. В основном «вспышки» остеогенеза локализуются в шее, позвоночнике, плечах, затем поражаются предплечья, тазовая область и коленные суставы. Следует отметить, что при этом е описано вовлечение в патологический процесс диафрагмы, сердца, мышц языка и глаз. Иногда «вспышки» могут возникать без явной на то причины, их длительность варьирует от 1-2 недель до месяцев, при этом они сопровождаются сильной болью и скованностью движений.

          

Основным последствием множества травм при ФОП является полное «окостенение» и обездвиживание пациента

 

Несмотря на то, что при ФОП главная дыхательная мышца – диафрагма не поражается, больные нередко погибают от дыхательной недостаточности. Это связано с возникновением «синдрома торакальной недостаточности» - из-за грубых деформаций и искривлений грудной клетки лёгкие неспособны расправляться, они оказываются «замурованы» в собственной грудной клетке. Присоединение пневмонии на фоне ограниченного движения грудной клетки значительно усугубляет состояние пациента.

Как подтвердить заболевание?

            Как мы выяснили, с самого рождения ФОП заподозрить достаточно тяжело. Помимо неявной клинической картины, важное место в диагностике ФОП занимает молекулярная диагностика – проверка гена ACVR1 и выявление в нем частой мутации, что точно подтверждает наличие заболевания.

Как лечить?

            В настоящее время ФОП – тяжелое, неуклонно прогрессирующее заболевание без специфического лечения. В рутинной практике в основном используются препараты для патогенетической терапии, воздействующие не на причину заболевания, а на отдельные его механизмы. Например, для предотвращения образования новой кости после травм применяются НПВС (аспирин, целекоксиб и т.п) и глюкокортикостероиды (в основном, преднизолон) [11]. Однако это не всегда подавляет остеогенез и влечёт за собой побочные эффекты от длительного приёма (к примеру, недостаточность коры надпочечников при длительном приёме глюкокортикостероидов, развитие остеопороза, синдрома Кушинга и др.).

            В мире активно ведутся исследования по внедрению новых лекарственных средств для лечения ФОП. К примеру, препарат Palovaroten (Ipsen Inc.) является агонистом (активатором) RAR-гамма рецепторов, что снижает образование хрящевой ткани (следовательно, и костной в дальнейшем) [12]. Препарат успешно прошёл I (изучение у здоровых людей) и II (изучение у пациентов с ФОП) фазы исследования, сейчас препарат находится в III фазе клинических исследований. Регуляторные органы Канады 24 января 2022 года уже одобрили Palovaroten для постоянного применения пациентам с ФОП.

            Существуют и другие лекарственные средства, используемые при лечении ФОП, однако большинство из них направлены на одну из цепочек механизма, но не на саму причину заболевания. В 2020 году всемирная ассоциация ФОП - ifopa.org, профинансировала первый исследовательский грант «В погоне за исцелением», направленный на реализацию лечения ФОП с генетической точки зрения [13]. Международная научная группа пока не опубликовала промежуточные результаты своих работ, но выделила несколько подходов для разработки потенциального лечения. Они основаны на внедрении аденоассоциированного вируса (AAV), который способен на:

  • Gene addition - добавление нового, здорового и функционально активного гена.
  • Gene silencing - подавление мутантного гена. Этот феномен реализуется посредством метода РНК-интерференции — введение специфичной молекулы РНК, которая комплементарна (соответствует) молекулам ДНК и РНК искомого мутантного гена, что влечёт за собой их дальнейшее разрушение.
  • Gene replacement – замещение гена, основанное на доставке пациентам работающей копии терапевтического гена.
  • Gene editing – генное редактирование, направленное на исправление имеющейся в поврежденном гене мутации. Наиболее популярной системой для редактирования генов является CRISPR/CAS Аденоассоциированный вектор играет роль курьера и доставляет генную конструкцию, которая «ремонтирует» поврежденный участок гена.

 

Куда обращаться за помощью?

  • В мире существует международная ассоциация ФОП — org.
  • В Российской Федерации действует межрегиональная общественная организация «Живущие с ФОП» — foprussia.ru.
  • Для консультации по вопросам ФОП можно обратиться в один из трёх центров, изучающих и оказывающих лечение больным ФОП:
    • Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», https://rheumatolog.su.
    • Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», https://med-gen.ru.
    • Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера», https://www.rosturner.ru.

 

СКОВАННЫЕ ОДНОЙ КОСТЬЮ

Анна Беляева – мама семилетнего мальчика Фёдора, которому в возрасте 2 лет был поставлен диагноз «Фибродисплазия оссифицирующая прогрессирующая» (ФОП) - редкая (орфанная) болезнь, в результате которой любая травма ведёт к развитию костной ткани места повреждения с образованием «второго скелета». Вместо того, чтобы отчаиваться и жаловаться на жизнь, Анна ведёт информационную и просветительскую деятельность, является заместителем председателя фонда помощи пациентам «Живущие с ФОП», руководителем направления по работе с госпрограммами и консулом международной организации IFOPA по России.

 

Я была как на краю пропасти

Своим материнским сердцем я интуитивно ощущала, что происходит что-то необычное. У ребёнка на шее и голове появились опухоли, как говорят «overnight» - за одну ночь. Шишки на голове стали двигаться, шея вздулась, как у тяжелоатлета.

Сначала мы обратились в обычную московскую поликлинику, и получили ожидаемый ответ: «Мамочка, не суетитесь! Это всего лишь простой миозит, погрейте грелочкой, помажьте согревающими кремами». Самое главное, что у врача первичного звена не появилось никакой настороженности.

Моё материнское сердце, которому я очень доверяю, подсказывало мне, что здесь что-то не так и нужно искать дальше, поэтому настоящий путь к диагнозу мы начали самостоятельно. Мы были и в Филатовской больнице, и в больнице Святого Владимира — никто не мог поставить диагноз, в основном предполагали, что это онкология: «Вас с ребёнком нужно класть в стационар, делать МРТ с контрастом, биопсии, и не выпускать до тех пор, пока мы не разберёмся» - убеждали они.

И только примерно на 30-й осмотр ребёнка врач, молодая девушка, первая и единственная из всех врачей, полностью раздела ребёнка. Она связала кривые вогнутые кнутри большие пальцы стоп и опухоли по всему телу и поставила рабочий диагноз — «Фибродисплазия оссифицирующая прогрессирующая».  Нас предупредили, что лучше не искать информацию в интернете. Конечно же, мы начали сходить с ума, именно в этот момент жизнь поделилась на «до и после», ведь это заболевание одно из самых драматичных, крайне редкое и на сегодняшний день неизлечимое.

На самом деле, нам очень повезло, ведь нам не делали никаких биопсий; их при таком диагнозе категорически делать нельзя!

 

Маленький Фёдор с огромным миром внутри

Обычно мы привыкли говорить про болячку, а про человека вовсе забываем. Вообще, Фёдор с греческого означает «Божий Дар», «дарованный богом», и для меня это именно так. Фёдору 7 лет, он настолько светлый человек со своим уникальным чувством юмора, мировоззрением, энергией, лидерскими качествами. По опыту я заметила, что врачи, которые ведут детей с ФОП, отмечают у них просто невероятную склонность к творчеству, нестандартный и очень вдохновляющий внутренний мир. Возможно, в какой-то степени это компенсация из-за нарушений в физическом плане, но у них поистине интересная, уникальная душа.

Со старшим братом Витей у них отношения, как и у всех мальчишек: где-то поспорят, поцапаются, как и все в их возрасте. Но всё же они абсолютно разные: один радуется, а другой более минорный что ли, они демонстрируют разные реакции. Федя очень светлый, он радуется всегда и всему, его реакции на внешний мир отличаются от среднестатистических.

Сейчас Фёдор не осознает, что у него есть какие-то особенности. Когда он был в возрасте 2-5 лет, я была с ним постоянно. Каждое его движение, каждый его шаг — мама всегда рядом. Здесь, наверное, важная заслуга и моя в том числе, что мне удалось создать благоприятный эмоциональный настрой, не стигматизировать себя и ребёнка с малых лет, не создавать ему стеклянный шар для обитания. Безусловно, здесь должна быть какая-то грань: нужно беречься и продолжать жить дальше, ведь мы закладываем фундамент будущей личности и это очень важно. А внушать ему с рождения, что он болен – это было бы преступлением с моей стороны. Я ему всегда говорила, что все люди разные: у кого-то другой цвет глаз, этот мальчик бегает быстрее, чем ты, но у тебя всё хорошо в другой области. У нас нет напряжения по этому поводу.

Федя учится в первом классе. Это обычная московская общеобразовательная школа. Мы организовали обучение так, что у него есть тьютор, который ждёт его на перемене, помогает ему. У Феди красивый почерк, для меня это так интересно, что ребёнок научился писать ручкой, как будто он впервые самостоятельно пошёл. Он читает, у него появились друзья, рассказывает нам истории из школы, скоро мы и на первую экскурсию поедем. Кроме того, это же очень важный воспитательный момент для других детей, которые видят, что ребёнок другой, не такой, как они.

Я уверена, что будущее у Феди такое же, как и у всех людей, я искренне верю, что медицина не стоит на месте и зачастую ответ может лежать на поверхности, в то время, когда мы копаем очень глубоко. Наверное, это покажется забавным, но я убеждена, что любое заболевание можно контролировать.

 

Это загрязнение генофонда, рожайте еще…

Сейчас мы редко посещаем больницы, не проходим никакие ежегодные проверки. Конечно же, мы получили инвалидность сразу до 18 лет, так как поражена шея, а руки поднимаются только на 30%, оссификаты (опухолевидные уплотнения на месте развития кости в «мягких тканях») по всей спине. У комиссии не возникло сомнений, потому что есть сложности с посещением уборной, принятием ванны, и в целом он зависит от посторонней помощи. Но мы учимся адаптироваться, и, на мой взгляд, достаточно успешно. Однако из-за того, что у него не работает шея и он не может смотреть вниз, мне приходится его держать, вместе преодолевать препятствия.

Это удивительно, но со стороны других родителей и сверстников Фёдора мы не испытывали никаких негативных комментариев или жестокости, чего не скажешь о врачебном сообществе. На мой вопрос: «Могу ли я рассчитывать на внуков, быть счастливой бабушкой?», некоторые врачи мне отвечали, что: «это загрязнение генофонда, рожайте еще».

Об организации «Живущие с ФОП»

Не могу сказать, что была у истоков сообщества, скорее я присоединилась и заняла одну из должностей. К тому моменту ребята уже многое сделали, они провели первое в России секвенирование генома для поиска единственной мутации в гене, ведущей к развитию ФОП. Они успели поучаствовать в шоу «Пусть говорят». Я помню, что будучи беременной Фёдором, смотрела этот сюжет и думала: «какой кошмар, как же можно было так родиться, и как с этим жить?»…

Благодаря телевидению люди с разных уголков нашей страны объединились. Сейчас на территории России всего около 70 человек, живущих с ФОП. Мы все очень плотно общаемся, проводим ежегодные конференции с участием международных экспертов. Снимаем большую гостиницу, проводим 3-дневные консультации, делаем фильмы, устраиваем мастер-классы для детей. Кому-то мы оказываем адресную помощь: покупаем коляски, матрасы и другие принадлежности. Самому старшему пациенту около 50 лет, он проживает с сестрой в городе Рыбинск. В организации мероприятий нам помогают в основном частные лица. Есть президентские гранты, однако их необходимо выиграть, пока опыт у нас неудачный. Слава Богу, что сейчас есть возможность сделать бесплатный тест на подтверждение ФОП.

В настоящее время наша организация является частью международного сообщества, мы включились в ассоциацию ifopa.org, которая объединяет в себе почти все страны, где зарегистрированы случай ФОП. У них и финансовая помощь, и психологическая, проводятся волонтерские фандрайзинговые кампании для получения дополнительных средств. У нас в культуре этого попросту нет, мы запаздываем лет на 20.

 

Проблемы одной семьи и целого сообщества семей

Основная проблема нашей семьи в том, что мы сильно ограничены в путешествиях, в перемещении. Хотелось бы иметь такую «таблетку» в кармане, с которой ты можешь абсолютно спокойно жить, а не пребывать в постоянном латентном стрессе. Мы конечно можем ходить к психотерапевтам и заделывать эту рану, однако она всё равно никуда не денется до тех пор, пока мы не будем уверены в существовании «таблетки», после которой можно спокойно идти на операции, удалять зубы. Потому что сейчас мы буквально ходим по лезвию, ведь нельзя выполнить никакие операции, только по жизненным показаниям. Даже банально сходить к стоматологу и вырвать зуб может повлечь за собой срастание челюстей.

К сожалению, в нашем обществе люди с поздним ФОП живут плохо, тем более с возрастом появляются сопутствующие заболевания, оссификаты прорывают кожу, формируются постоянно незаживающие раны, боль, срастание челюстей. В основном за ними ухаживают родители. Это важный психологический момент, когда интеллект заперт в клетке и полностью зависит от кого-то, а ведь люди хотят путешествовать, создавать семьи. Вот если сравнивать с американцами, так они создают семьи, рожают детей, а у нас на этом табу. Знаю только один такое прецедент в нашей стране, но и там с проблемами.

У нас если ты инвалид, то на тебе фактически можно ставить крест.

Помимо этого, трудоустроиться инвалиду крайне сложно: ты можешь демонстрировать прекрасные результаты в работе, но как только узнают, что ты инвалид – твоя зарплата срезается на 75%. Это большая проблема нашего общества, об этом важно говорить. Мы пытаемся и будем пытаться говорить, однако голос наш пока еще слаб. Нужно объединяться, налаживать горизонтальные связи, выходить на правительственные уровни.

В жизни никто не застрахован, проблема в обществе есть и о ней нужно говорить.

 

Если жизнь пришла – ей надо быть, и какая бы она ни была – её надо прожить

Внутри себя я приблизилась к той самой вере, что укрепляет меня на этом пути и я очень верю в то, что в нашей стране могут быть разработаны подходы к успешной терапии ФОП, я искренне в это верю. Учитывая сегодняшнее изменение курсов, обращенное внутрь страны, на импортозамещение, проблема внескелетного окостенения должна быть одной из самых интересных проблем с точки зрения финансирования.

Я верю в светлое будущее своего ребёнка, да и не только своего. Я испытываю одинаковые эмоции, когда вижу как ходит скрученный ребёнок, который еще вчера был абсолютно нормальным, а сегодня его изменило до неузнаваемости, на это страшно смотреть и это сложно контролировать. До сих пор я с трудом это воспринимаю, но тем не менее во мне сильна надежда и вера в то, что мы это осилим.

В конце концов, жизнь человека рано или поздно закончится у всех, так зачем же отказываться от неё?

 

Литература:

  1. Connor D.M., Evans D.A. Genetic aspects of fibrodysplasia ossificans progressiva. J. Med. 1982; 19(1): 35–9.
  2. Morales-Piga A., Bachiller-Corral J., Trujillo-Tiebas M.J. et al. Fibrodysplasia ossificans progressiva in Spain: epidemiological, clinical, and genetic aspects. Bone 2012; 51(4): 748–55.
  3. Коваленко-Клычкова Н.А., Клычкова И.Ю., Кенис В.М. и др. Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия у детей (обзор литературы и анализ 5 клинических случаев). Травматология и ортопедия России 2014; 1(71).
  4. Sharique M., Siddiqui Y.S., Abbas M., et al. Fibrodysplasia ossificans progressiva - a case report with brief literature review. MOJ Orthop. Rheumatol. 2020; 12(6): 132‒5.
  5. Garde D. Their tissue turns to bone. Their joints freeze in place. And, finally, their hopes for treatment may be realized. https://www.statnews.com/2019/03/20/fibrodysplasia-ossificans-progressiva-fop-treatment.
  6. Shore E., Xu M., Feldman G. et al. A recurrent mutation in the BMP type I receptor ACVR1 causes inherited and sporadic fibrodysplasia ossificans progressiva.  Genet. 2006; 38: 525–7.
  7. Cappato S., Giacopelli F., Ravazzolo R. et al. The Horizon of a Therapy for Rare Genetic Diseases: A "Druggable" Future for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. Int. J. Mol. 2018; 19(4): 989.
  8. Convente M.R., Wang H., Pignolo R.J. et al. The immunological contribution to heterotopic ossification disorders. Curr. Osteoporos Rep. 2015; 13(2): 116-24.
  9. Kaplan F.S, Xu M., Seemann P. et al. Classic and atypical fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) phenotypes are caused by mutations in the bone morphogenetic protein (BMP) type I receptor ACVR1. Hum. Mutat. 2009; 30(3): 379-90.
  10. Martelli A., Santos A.R. Cellular and morphological aspects of fibrodysplasia ossificans progressiva. Lessons of formation, repair, and bone bioengineering. Organogenesis 2014; 10(3): 303-11.
  11. Kaplan F.S. et al. The medical management of fibrodysplasia ossificans progressiva: current treatment considerations. Proc. Intl. Clin. Council FOP. 2019; 1-111.
  12. Chakkalakal S.A., Uchibe K., Convente M.R. et al. Palovarotene Inhibits Heterotopic Ossification and Maintains Limb Mobility and Growth in Mice with the Human ACVR1(R206H) Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) Mutation. J. Bone Miner. Res. 2016; 31(9): 1666-75.
  13. https://www.ifopa.org/curefop_get_facts.

Подписаться на новости
792
Дата: 10 ноября 2022 г.
© При копировании любых материалов сайта, ссылка на источник обязательна.
Подняться вверх сайта