Поиск Кабинет

Буллезный эпидермолиз: энциклопедия кожи

   Информационно-просветительский гуманитарный проект «12 месяцев» — это цикл материалов о необычных людях – пациентах с редкими (орфанными) болезнями, о которых не написано в студенческих учебниках. Считается, что вероятность встретить на профессиональном пути редкого пациента у обычного врача ничтожно мала, поэтому в академических аудиториях им не уделяют должного внимания, что в повседневной жизни приводит к диагностическим ошибкам, упущенному времени и поломанными судьбами и жизням. Проект «12 месяцев» реализуют студенты и ординаторы – будущие и нынешние специалисты, активно изучающие генетические методы диагностики, их место в современной врачебной работе.

Обучающее видео по теме:

   Впервые термин «буллезный эпидермолиз» употребил еще в 1886 году немецкий дерматолог Генрих Кёбнер. Название болезни образовано словосочетанием, в буквальном переводе означающем «пузырчатый распад эпидермиса» (от лат.: bulla – пузырек; lysis – распад; от греч.: epidermis - кожица). Болезнь не назвали в его честь (хотя он оставил о себе память в истории медицины в виде феномена Кёбнера или реакции Кёбнера – поражения кожи в виде длинных линий в области травмы).

Генрих Кёбнер

 Буллезный эпидермолиз – это группа врожденных генетических заболеваний, при которых даже незначительное механическое воздействие на кожу и слизистые оболочки приводит к образованию расслоения и формирование пузырей, заполненных тканевой жидкостью и кровью. Когда эти пузыри разрываются, на их месте остаются болезненные и быстро инфицирующиеся раны, с трудом поддающиеся лечению.

  Болезнь сильно ограничивает жизнь страдающих от неё людей и требует сложного и дорогостоящего ухода за пациентами. Нередко проявления заболевания выражены настолько, что пациенты неспособны себя обслуживать и полностью зависят от своих близких. Недаром их часто называют «детьми-бабочками» или «детьми с хрустальной кожей».

   Как известно, кожа человека состоит из трех слоёв, а самый верхний (наружный) – эпидермис, построен несколькими слоями клеток – кератиноцитов. Они соединяются и удерживаются вместе с помощью комплекса специальных белков – в основном это кератины, коллагены, ламинин, кадгерины, киндлин и др. Мутации в генах, необходимых для их синтеза, приводят к развитию буллезного эпидермолиза. В результате структура и функции этих белков нарушаются, что приводит к тому, что соседние слои клеток не удерживаются на своем месте и даже при небольшом давлении или натяжении отходят друг от друга, формируя дефекты.

    Несмотря на то, что основные проявления болезни связаны с кожей, болезнь затрагивает весь организм - от слизистой оболочки ротовой полости до нервной системы, значительно снижая качество жизни человека. Наиболее часто из внекожных проявлений болезни развиваются поражения слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта. В ротовой полости образуются эрозии и пузыри, в пищеводе со временем образуются сужения - стриктуры, значительно затрудняющие глотание. Кроме того, нередки случаи нарушения проходимости кишечника, развития анальных трещин и запоров. К поражениям глаз относятся хроническое воспаление, изъязвление роговицы, иногда приводящим к формированию сращений со слизистой оболочкой века. Чрезвычайно сильно ограничивает способность к самообслуживаню сращение кожи пальцев в т.н. единый «кожный кокон». Ещё одна немаловажная опасность для людей, страдающих буллезным эпидермолизом - повышенный риск рака кожи, увеличивающийся с возрастом больного.

 Сложно точно сказать, насколько эта болезнь распространена. По данным национального реестра США, заболеваемость составляет 1,11 случаев на 100 тыс. в популяции и 1,96 на 100 тыс. новорожденных. В России, по оценкам фонда «Дети-бабочки» (https://deti-bela.ru), который помогает детям с буллезным эпидермолизом, сейчас проживает около 2000-2500 человек (или 1,73 случая на 100 тыс.), страдающих этим недугом.

 

Лечение

   Лечение буллезного эпидермолиза до недавних пор заключалось только в ведении образа жизни, уменьшающего вероятность травмирования кожи и использовании специальных дорогостоящих повязок. Однако уже давно, фактически с момента расшифровки молекулярной причины болезни, у врачей и исследователей появилась потребность воздействовать на причину заболевания – неспособность клеток плотно соединяться друг с другом. Начиная с конца восьмидесятых годов предпринимались различные попытки лечения, основанные на методах клеточной терапии. Их целью было уменьшить проявления болезни в тех ситуациях, когда стандартное симптоматическое лечение не помогало. Однако в большинстве случаев эффект от применения методов клеточной терапии был выражен слабо и длился очень недолго.

  Первым подходом клеточной терапии была попытка трансплантации пациентам собственных кератиноцитов, которые были взяты из непораженных участков кожи (для буллезного эпидермолиза характерен феномен мозаичного вовлечения кожи в патологический процесс). Это давало ограниченный и непродолжительный эффект, который, по-видимому, был обусловлен временным уменьшением воспаления в зоне трансплантации. Другой подход основывался на внутривенном введении аллогенных стволовых клеток костного мозга и так называемых мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток (ММСК), способных мигрировать в зоны повреждения. Исследователи предполагали, что эти клетки, взятые у здоровых доноров, мигрировав в области поражения кожи, смогут синтезировать нормальные белки, необходимые для образования полноценных тканей. Однако, как и в предыдущем случае, эффект этого лечения был успешным лишь отчасти: эффект от лечения, заключавшийся в ускорении заживления ран и улучшении общего самочувствия, по-прежнему длился не более полугода.

    При использовании аллогенных стволовых клеток костного мозга наблюдалось временное улучшение течения болезни. Однако несколько пациентов в течение клинического исследования погибли от осложнений, связанных с подготовкой к аллогенной трансплантации. Может сложиться впечатление, что введение стволовых клеток костного мозга и ММСК в кровь пациента малоперспективно из-за технического несовершенства этого подхода и кратковременности терапевтического эффекта. Тем не менее, на сегодняшний день это - единственный подход, потенциально позволяющий воздействовать на внекожные проявления болезни.

  Из-за сложностей, связанных с получением стволовых клеток костного мозга и ММСК, ученые обсуждают возможность использования так называемых индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). Однако процесс получения дифференцированных клеток, включая кератиноциты и фибробласты из ИПСК пока технически несовершенен, поэтому исследования таких клеток проводятся только в лабораторных условиях.

   О первом успехе генно-клеточной терапии (введение в организм пациента терапевтической генетической конструкции при помощи живых клеток, выполняющих функцию «доставщика») буллезного эпидермолиза стало возможным говорить после 2006 года, когда исследовательская группа итальянских врачей и ученых смогла восстановить кожу пациента с т.н. пограничным эпидермолизом. Эта форма буллезного эпидермолиза, развивающаяся при мутации в гене белка ламинина.

   Исследователи выделили из неповрежденных участков кожи пациента кератиноциты, в которые ввели функциональный ген ламинина. Далее в лабораторных условиях из этих кератиноцитов вырастили тонкие пласты ткани, которые перенесли на поврежденные участки кожи. Через полгода после операциикожа в зоне трансплантации не отличалась от нормальной и не требовала повторных вмешательств.

Схема генно-клеточной терапии при буллезном эпидермолизе

  Успех этого подхода закрепил опыт 2015 года по трансплантации практически всего эпидермиса семилетнему мальчику, утратившему к моменту первой трансплантации около 80% кожных покровов. В результате лечения у пациента сформировалась полностью здоровая и функциональная кожа. Сейчас, спустя пять лет после лечения, трансплантированная кожа пациента почти не отличается от здоровой. Он ведет обычную жизнь и даже занимается спортом, несмотря на то, что до лечения из-за боли практически не мог двигаться и нормально питаться, нуждался в постоянном использовании морфина. На сегодняшний день эта технология используется в трех препаратах, проходящих клинические исследования при разных формах болезни – EB-101, LZRSE-Col7A1 и FCX-007.

   Еще один прототип препарата, проходящий клинические исследования - B-VEC – это агент для генной терапии. Его потенциальным преимуществом по мнению разработчиков является возможность непосредственного введения в кожу пациентов, что позволяет исключить затратный по времени этап выделения и культивирования клеток пациента.

  Начальные этапы исследований ведутся ещё для двух препаратов, механизм действия которых отличен от описанных ранее. В первом случае это PTR-01, представляющий собой искусственно полученный коллаген VII типа. Его разработчики предполагают введение препарата внутривенно, поскольку ожидают системного действия, позволяющего воздействовать не только на кожу, но также на слизистые оболочки и другие затронутые болезнью органы у тех пациентов, у которых эпидермолиз связан с мутацией в гене этого белка.

 Обсуждается также ряд подходов, основанных на молекулярных методах геномного редактирования. К ним относятся метод РНК-интерференции, редактирование генома системой CRISPR/Cas9, антисмысловые нуклеотиды. Однако на сегодняшний день исследования этих методов ограничиваются лабораторными испытаниями, поэтому обсуждать их терапевтическую эффективность пока преждевременно.

 

Как болезнь влияет на жизнь

  Игорь Чувствинов — аспирант, юрист, начитанный и эрудированный молодой человек. Игорь рассказал нам о том, как несмотря на ограничения, связанные с болезнью, ему удается учиться, работать, дружить и чувствовать себя счастливым состоявшимся человеком.

 

 

 О детстве и постановке диагноза

    «Мои родители столкнулись с буллезным эпидермолизом в тот момент, когда я родился. Правда тогда они еще не знали, что такое заболевание существует. Дети с буллёзным эпидермолизом нередко имеют слабую кожу уже на момент рождения, и свои первые травмы получают уже при родах. Мой случай не был исключением.

  До 3-х лет родителям было непонятно, что со мной происходит. Были две причины, связанные со сложностями в постановке диагноза. Во-первых, врачи первоначально хотели поставить пузырчатку, потому что симптомы этих заболеваний похожи. Во-вторых, врачи принимали проявления болезни за временные явления и ждали, что они пройдут сами, но они не проходили. Я родился в 1995-м году, понятно, что всем тогда было не до редких заболеваний. Таких пациентов было ничтожно мало, об этом не говорили в СМИ, не было фондов, которые занимались бы помощью семьям с редкими болезнями. И врачи оказывались в очень сложном положении, когда я с родителями к ним приходил. На вопрос «Чем лечиться?» дерматологи отвечали: «Вы столько прожили с этим заболеванием, вы знаете о нем больше, чем мы».

 

 

О том, как болезнь влияет на жизнь

    «Я не помню жизни без этого заболевания, а потом с ним. Такого со мной не было. …Но если сравнивать свою жизнь с жизнью других людей, то, конечно, отличия есть. Во-первых, я намного чаще наблюдался у врачей. Во-вторых, точно могу сказать, что мое заболевание повлияло на спектр моих хобби. Я никогда не занимался опасным спортом, не катался на велосипеде, не играл в футбол, не ходил далеко гулять. В детстве это могло быть очень травматичным для моих ног. Я больше домосед.

   Заболевание переориентировало меня на книги, фильмы, компьютерные игры и прочее, что не связано с активностью, способной привести к травмам. При этом я довольно общительный человек, поэтому не могу сказать, что мне это мешало или мешает в социализации. В-третьих, мой диагноз влияет на то, что я ем: я не употребляю продуктов, которые могут вызвать аллергическую реакцию. После них кожа может начать чесаться. Я её расчешу, появятся эрозии, и потом всему этому придется заживать. А пока они будут заживать, они снова будут чесаться. Есть риск нарваться на круговорот болячек в природе, когда они уже не заживают, потому что постоянно их расчесываешь. Естественно, что в детстве за этим следили родители, а потом я стал делать это сам. Стал видеть связь между употреблением какого-то продукта и последствиями, которые он вызывает. И если раньше меня печалило, что мне 14 лет, а я ни разу не пробовал колу, то потом я стал думать: «Ну и хорошо, что не попробовал. А то, кто знает, что было бы?».

   «…Абсолютно все в жизни, что связано с применением физической силы, вызывает у меня определенные проблемы. Практически все бытовые вещи, которые нужно делать руками, мне делать затруднительно. Например, мыть посуду я могу только в перчатках, но на деформированную кисть перчатка не налезает. Если делать это без перчаток, может быть какая-то нехорошая реакция на моющее средство, а кожа на руках будет сохнуть еще сильнее. Я не могу самостоятельно открыть бутылку воды, потому что из-за этого механического воздействия мои ладони травмируются. Я могу открыть не любую дверь. Если дверная ручка шарообразной формы, да ещё и с рельефом, травмы не избежать. 

    Я не могу преодолевать большие расстояния пешком. Чем дольше я иду, тем сильнее это травмирует мои ноги. Это существенная проблема. Даже небольшой выступ на асфальте может быть достаточным для того, чтобы моя стопа получила травму. Ну и так далее, и тому подобное — со многими, очень многими действиями. Но я не совсем беспомощный. С применением компьютерных технологий у меня, однако, проблем нет: я пишу, пользуюсь клавиатурой и мышкой. В работе мне приходится часто и быстро печатать большое количество текста, в том числе на телефоне. С этим я справляюсь».

 

Об отношении к болезни

    «Всю жизнь для меня наличие заболевания не было чем-то будоражащим, чем-то, что заставляло бы меня отчаиваться и падать духом. Заболевание я скорее воспринимал как само собой разумеющийся факт. Например, как то, что Солнце встает на востоке и заходит на западе. Понятное дело, что мне доставляли и сейчас доставляют дискомфорт некоторые проявления болезни, но я к этому отношусь не настолько трагично, насколько можно было бы. Отношусь со смирением и осознанием того, что если что-то мне нельзя, то и ладно, живем дальше.

   …Мне повезло, что сейчас — не Средние века. И я вижу много возможностей для самореализации и социализации ...и, несмотря на наличие ограничений, я достаточно успешно реализуюсь. …Вопрос не в том, осознаю ли я их, а в том, как я отношусь к этим ограничениям. Я к ним привык. Мне 26. Многие мои сверстники водят автомобиль, а я нет. Когда мне было 18, меня это сильнее трогало, сейчас я к этому равнодушен.

    …Может, и к лучшему. …С годами стало проще». 

 

Об опыте жизни в обществе

    Я учился в обычной средней общеобразовательной школе. И никаких проблем в социализации у меня не было. У меня были хорошие одноклассники. Никакого буллинга ни с чьей стороны не было, по крайней мере активного. Потом я поступил в университет и там тоже все было хорошо. Я — юрист. Сейчас я одновременно учусь в аспирантуре и прохожу стажировку в крупной компании. 

   Два моих главных хобби — чтение книг и компьютерные игры. Так было в детстве, и это верно обо мне до сих пор. Люблю читать психологов, один из моих любимых — Виктор Франкл. Его «Скажи жизни да» — это, можно сказать, моя настольная книга. Из последних книг, впечатливших меня — книга Эрика Берна «Игры, в которые играют люди». Другое дело, что чем старше я становлюсь, тем меньше художественной литературы я читаю. Теперь это больше профессиональная литература. Общения в моей жизни тоже немало. В школе, и университете у меня всегда были друзья. Правда сейчас я чаще общаюсь с ними онлайн. 

   Нередко свободное время я использую на дополнительные вещи по учебе. Например, пишу научные статьи. Все свои выходные и праздники в магистратуре я заполнял дополнительной учебой: писал статьи, участвовал в конференциях, участвовал в игровых судебных процессах… Немало свободного времени я трачу на дополнительное образование и сейчас. Я делаю это по своему собственному желанию».

Родители дают жизнь

     «Мне 26 лет. Так или иначе я задумывался о перспективе создания семьи. Здесь есть несколько принципиальных моментов. Во-первых, мое заболевание – наследственное. А это значит, что существует риск передачи его своим детям[1]. Насколько это было возможно, я изучил, как оно наследуется и что я могу сделать для уменьшения этого риска. Как минимум, пройти медико-генетическое консультирование, чтобы понять, есть ли поломанный ген у второго родителя. Если есть, то возникает дополнительный вопрос о возможности существования таких отношений вообще, пойдут ли на это оба родителя. Вопрос скорее морально-этический. Чаще бывает, что дети с буллезным эпидермолизом рождаются у здоровых родителей. Как, например, в моем случае. Никто из моей семьи раньше не сталкивался с этим заболеванием.

    …Люди могут даже не догадываться о своих генетических заболеваниях. Здесь может возникнуть вопрос о вине, об ответственности за такое «наследство». Однако для меня случайность не является тем, за что можно кого-то винить.

     Перспективу создания семьи я вижу скорее в позитивном ключе. Но в то же время я считаю, что сейчас я должен больше думать о работе и построении карьеры. Потому что какая у меня может быть семья, когда я сам недостаточно уверенно стою на ногах с финансовой точки зрения? Вначале я бы хотел приобрести независимость в этом плане, став представителем определенного ремесла, которое смогло бы обеспечивать не только мою жизнь, но и жизнь семьи.

     Если возвращаться к вопросу о детях, я могу представить себе ситуацию, в которой человек, который будет со мной в отношениях, не захочет иметь детей по причине моего состояния или по какой-нибудь другой. Для меня это не является преградой. Мне видится вполне реалистичным усыновить ребенка или вступить в отношения с человеком, у которого уже есть ребенок.

  Часто можно слышать «родители дают жизнь». Не воспринимаю эту фразу буквально. Для меня дать жизнь – это вырастить и воспитать человека, поставить его на ноги. Иногда мои знакомые удивлялись моей готовности взять ребенка из детдома, однако я ничего такого в этом не вижу. Едва ли воспринимаю себя как английского аристократа, озабоченного проблемами сохранения рода.

   Конечно, с созданием семьи могут быть проблемы. Как человек рационального склада я это понимаю. Но я принимаю эти ограничения, как принимаю и многие другие, которые накладывает на мою жизнь заболевание».

 

О том, куда идет прогресс

   «Кто знает, возможно, лет через 5-10 я и машину смогу водить. Например, еще пять лет назад, не было никакой возможности для того, чтобы я мог поставить коронки. До восьми лет мои зубы в принципе лечить не хотели. «Мы не можем это лечить. Ваш рот плохо открывается. Мы боимся вас травмировать». Был случай, когда в одной клинике врач выбежала из кабинета с криками: «Я не хочу в тюрьму!». Потому что мое заболевание не только про кожу, но и про слизистые оболочки. Они не тянутся. Я не могу рот широко открывать, моя слизистая — травматичная. 

      А недавно фонд «Дети-бабочки» обучил врачей в клинике челюстно-лицевой хирургии имени И.М. Сеченова. И сейчас мне поставили на некоторые зубы коронки, появились технологии, которые это позволяют. Это та реальность, которая дарит мне оптимизм. Технический прогресс на месте не стоит, и он работает на меня. 

  Я бы не согласился участвовать в клиническом исследовании нового препарата от своей болезни. Потому что это достаточно рискованный шаг: никогда не знаешь, чем он закончится. И ответственность за это все равно в итоге понесу только я. Никакая другая ответственность не сравнима с возможным риском для здоровья. Несмотря на все ограничения, которые у меня есть, я выбираю свою нынешнюю жизнь со всеми неудобствами, а не рискованные методы лечения. 

 

Ответственность и определенность

     «У каждого выбора есть последствия. Моя позиция ни в коем случае не определяется каким-то предвзятым отношением к ученым или к медицинскому сообществу. Понятно, что мой взгляд на генную терапию дилетантский. Для готовности совершить выбор и испытать на себе его последствия определяются в первую очередь глубоко личной мотивацией, ощущением необходимости этого выбора. … Я считаю, что заболевание сказывается на моей жизни не настолько фатально, чтобы я пошел на это. …И вопрос здесь даже в гарантиях безопасности этого вида лечения и не в отсутствии веры в прогресс и технологии. Как юрист, могу сказать, что гарантий не существует. Существует ответственность и определенное моральное удовлетворение от выбора и его последствий. Но у меня это удовлетворение не возникнет, если я буду испытывать на себе последствия чего-то нехорошего, даже если кто-то понесет за это ответственность.

       Кто-то может сказать, что пугает жизнь без детей или без семьи. Но лично меня всегда пугала неопределенность. Ещё Г. Ф. Лавкрафт писал, что самый сильный страх – страх перед неопределенностью. Сейчас я примерно понимаю, как может сложиться моя жизнь в ближайшие пять лет. Я понимаю, чего я лишен однозначно или потенциально. Поэтому многие вещи я принял и сформировал к ним определенное отношение. Моя нынешняя жизнь мне более-менее понятна, я ориентируюсь в ней, понимаю, какие у меня есть перспективы».

                         

   Отдельно я хочу выразить благодарность фонду «Дети-бабочки». Пока их не было, было намного сложнее. Особенно хочу отметить то, что они делают в сфере просвещения врачей. Теперь намного больше врачей знает, что есть такая болезнь. И значит, люди с таким диагнозом могут к ним прийти, и быть понятыми, и получить помощь».

 

Федор Индейкин, Анастасия Рябцева, Виктория Рыжкова, Алексей Паевский, Роман Деев

Публикации по теме:

https://indicator.ru/medicine/12-mesyacev-bulleznyi-epidermoliz-chast-pervaya.htm

https://indicator.ru/medicine/12-mesyacev-bulleznyi-epidermoliz-chast-vtoraya-istoriya-cheloveka-babochki.htm?utm_source=RCM-A676&from=RCM-A676#rcmrclid=697f8a1aa90630a0

http://neuronovosti.ru/12-mesyatsev-bulleznyj-epidermoliz-chast-pervaya/

http://neuronovosti.ru/12-mesyatsev-bulleznyj-epidermoliz-chast-vtoraya-istoriya-cheloveka-babochki/

https://med-history.livejournal.com/186318.html

https://med-history.livejournal.com/186422.html

 

[1] Рациональное медико-генетическое консультирование и поиск способа планирования семьи (преимплантационная генетическая диагностика) доступны в лаборатории ГенетикО - https://genetico.ru/konsultatsii-pgd

Подписаться на новости
4281
Дата: 08 января 2022 г.
© При копировании любых материалов сайта, ссылка на источник обязательна.
Подняться вверх сайта