Blogs: Несовершенный остеогенез. Хрустальное царство

Несовершенный остеогенез

Хрустальное царство

Какая самая прочная на разрыв ткань человеческого тела? На первом месте окажутся ткани зуба, связки и сухожилия...., но куда интереснее секрет крепости костей. Ученые утверждают, что кости превосходят в прочности даже сталь, хотя и гораздо легче неё. Секрет механической надежности кости был раскрыт швейцарским профессором анатомии Джорджем Херманом Фон Мейером в середине XIX века. Его тревожило любопытство: как, например, бедренная кость способна выдерживать вес практически всего человеческого тела, имея при этом изгиб в области, формирующей тазобедренный сустав.

Фон Мейер открыл удивительно строгую геометрическую структуру костных балок, равномерно перераспределяющих нагрузку на всю кость. Чуть позже швейцарские ученые-инженеры адаптировали это свойство для конструирования строительных объектов, что, спустя еще 30 лет, помогло Гюставу Эйфелю возвести свою знаменитую на весь мир башню.

Джордж Херман Фон Мейер, швейцарский анатом (1815–1892);

Жан Жорж Кретьен Фредерик Мартин Лобштейн, французский акушер и патолог (1777-1835);

Виллем Вролик, голландский анатом и патолог (1801-1863)

Люди были убеждены в превосходной крепости костей на протяжении всей истории, пока в конце семнадцатого века шведский врач Олаф Экман не привел доказательств состояния, противоположного прочности, - хрупкости. Он рассказал историю семьи, которая в течение трех поколений была известна как «раса карликов», со своеобразным телосложением и хрупкостью костей, что приводило к искажениям туловища и конечностей [1]. Спустя пару десятилетий французский патолог Дж. Ф. Лобштейн отметил схожее заболевание у трех детей одной семьи, назвав это идиопатическим остеопсатирозом[1].

В середине XIX века голландский патолог Виллем Вролик описал младенца с укороченными и деформированными конечностями, умершего через 3 дня после рождения. Он отметил плохо развитый скелет, короткое и узкое лицо, а лобная, теменная и затылочная кости были cломаны.  Все представленные кости скелета имела множественные переломы. В своих текстах В. Вролик использовал в заголовке термин «Несовершенный остеогенез» [2]. Позже оказалось, что В. Вролик и Дж. Лобштейн описывали одно заболевание.

Иллюстрации удивительной геометрической структуры балок в разных костях человека, выполненные Дж. Х. Фон Мейером, 1867

Собственно, несовершенный остеогенез (НО) – группа редких наследственных заболеваний соединительной ткани, основным симптомом которых является хрупкость костей, вызывающая их переломы и деформацию [3]. Частота встречаемости НО составляет 1:10 000 новорожденных, а это значит, что в нашей стране таких пациентов целое царство – около 15 000 человек.

В 2009 году на совещании Международной группы по номенклатуре конституциональных расстройств скелета (International Congress of Human Genetics, ICHG) была предложена следующая классификация [4]:

• - НО I типа: легкая форма, недеформирующий НО с повышенной хрупкостью и голубыми склерами;
• - НО II типа: летальный исход в первую неделю после рождения;
• - НО III типа: «прогрессивно деформирующий»;
• - НО IV типа: умеренная форма;
• - НО V типа: НО с кальцификацией костей.

Самыми распространенными причинами НО являются мутации в более чем 10 генах, ответственных за синтез коллаген I типа, преимущественно содержащегося в костях. Коллаген - специальный белок, составляющий основу соединительной ткани организма. Простыми словами коллаген - это ниточка (нитка, веревка, …канат!), состоящая из трех аминокислотных цепей, две из которых называются α1 и одна α2. Следует уточнить, что в этой последовательности аминокислот каждое третье положение занимает аминокислота глицин. Сами по себе ниточки тонкие и непрочные, но весь секрет в том, что они заплетаются в спиралевидные канатики, которые между собой собираются в более объемные канаты, фибриллы[2], которые формируют очень прочные волокна. Они же в составе соединительной ткани выполняют роль внутреннего каркаса костей. Рост и формирование простой ниточки проходит в несколько этапов и требует слаженной работы многих регуляторов её сборки. Мутации в одном из двух генов, кодирующих цепи коллагена, которые именуются COL1A1 и COL1A2, считаются ответственными за 90% случаев НО. Как оказалось недавно некоторые формы НО связаны с мутациями в других генах, что позволило выделить отдельную группу – т.н. неколлагеновых НО.

Причина проявлений большей части состояний, описываемых как несовершенный остеогенез заключается в разного рода дефектах генов коллагена: структурных и количественных. Самым распространенным структурным нарушением является замена глицина в случайном месте любой из трех аминокислотных цепей, что приводит к нарушению спиралевидной конструкции волокна. Нормальные фибриллы являются своеобразными «направителями», указателями для остеобластов - клеток, за счёт которых развивается костная ткань – минерализованный матрикс. Благодаря правильному указанию пути оссификации[3] развивается строгая геометрическая конструкция минерализующих волокно кристаллов гидроксиапатита, придающая костям прочность. В случае заболевания измененные фибриллы направляют процесс роста кристаллов фосфата кальция «не по чертежам», что приводит к развитию рыхлого, неправильно структурированного остова кости, который бы явно не вдохновил Гюстава Эйфеля на постройку башни.

Нормальная кость (слева) и кость при несовершенном остеогенезе (справа)

Вторым механизмом развития хрупкости является повышенная активность остеокластов - клеток, ответственных за разрушение костного матрикса, которое в норме сбалансировано с её синтезом. Считается, что при НО количество остеокластов повышается в ответ на деформированный коллаген, что обуславливает повышенное разрушение кости и еще большее снижение прочности. Количественный дефект коллагена, а именно его недостаток, приводит к неполной минерализации, ведущей к истончению кости - причине их хрупкости.

Клинические проявления несовершенного остеогенеза начинаются в детстве: с начала ходьбы возникают первые переломы, а по мере роста ребенка отмечаются искривления костей: бедренной, большеберцовой, лучевой, локтевой, костей грудной клетки и черепа. Из-за дефектов коллагена, находящегося в составе белочной оболочки глаза - склеры, сквозь нее просвечивает глубжележащий пигмент меланин, придавая ей голубой цвет. Деформации косточек в среднем ухе часто приводят к потере слуха; неправильное формирование зубов (да-да, в их основе тоже лежит коллагеновый каркас) приводит к их обесцвечиванию и полупрозрачности. Элементы скелета становятся хрупкими и как будто полупрозрачными, поэтому за такими людьми повелось прозвище «хрустальные дети».

Установить диагноз несовершенного остеогенеза позволяет молекулярно-генетическое исследование на наличие мутаций в генах COL1A1 и COL1A2. Заподозрить заболевание можно по вышеописанным клиническим проявлениям. С высокой степенью уверенности диагноз может быть установлен при наличии характерных рентгенологических признаков [5]:

• генерализованный остеопороз[4], в который вовлечеы и позвонки, и ребра, и кости конечностей;
• укорочение и истончение длинных костей конечностей с множественными переломами;
• дугообразные конечности;
• истонченные ребра;
• сдавление позвонков, ведущее к уменьшению роста [6].

Клинические проявления несовершенного остеогенеза

С помощью денситометрии[5] можно измерить минеральную плотность костей, которая при НО будет снижена. Заподозрить болезнь еще внутриутробно позволяет УЗИ; этим способом можно найти  укорочение длины бедренной кости – уже во втором триместре, угловатость или искривление длинных костей и неправильный изгиб ребер [7, 8]. В случае, когда в семье уже известны случаи НО в старших поколениях, ей предлагается медико-генетическое консультирование, дающее представление о будущем.

Лечение НО – к сожалению, пока только симптоматическое и подбирается индивидуально для каждого пациента в зависимости от его возраста, типа и тяжести НО [9]. Клиническими целями такого лечения будут: снижение частоты переломов, облегчение боли и стимулирование роста костей, увеличение возможностей подвижности и обретения независимости от посторонней помощи, то есть – повышение качества жизни [10]. Эта цель может быть достигнута путем воздействия на два компонента метаболизма кости: стимулирование роста (остеогенез) и блокирвоание разрушения остеокластами.

В настоящее время бисфосфонаты - основа патогенетической терапии. Эти препараты оказывают действие через подавление активности остеокластов и индукцию их самоуничтожения [11]. Согласно исследованиям, бисфосфонаты бесспорно увеличивают минеральную плотность кости [12]. Однако показатель сокращения частоты переломов в множестве исследований противоречив [13, 14]. Вместе с тем, следует учесть, что блокировка работы остеокластов не ведет к нормализации качества костной ткани (качества коллагена), а лишь снижает скорость ее разрушения, что может приводить к увеличению ее объема, косвенно влияющего на повышение прочности.

 Совместно с терапией бисфосфонатами применяют хирургическое лечение переломов, у которого есть свои особенности: чем дольше длится период обездвиживания конечности, тем сильнее прогрессирует хрупкость, в результате чего формируется замкнутый круг: перелом – иммобилизация – перелом. Хирургическое лечение несовершенного остеогенеза включает операции на конечностях и позвоночном столбе с использованием остеотомии (хирургическая процедура, при которой кость разрезается для ее выпрямления) и придания им правильной анатомической формы с помощью металлоконструкций. 

Сегодня клинические испытания терапии НО проходят многие препараты, доказавшие свою эффективность в лечении остеопороза. Однако, не будем забывать, что речь идет о симптоматической и лишь от части патогенетической терапии не искореняющей первопричину болезни – повреждение гена.  

Весьма заманчивым показалась возможность подселить в кости остеобласты – клетки строители, от здорового донора. По мысли разработчиков такой технологии, колонизировав кости пациента, они начнут синтезировать полноценный коллаген, постепенно, шаг за шагом, год за голом он вытеснит коллаген порочный и прочность кости станет неотличимой от нормы. Такая клеточная терапия НО начала развиваться два десятилетия назад. Внутриутробное введение в пупочную вену плода донорских мезенхимальных стволовых клеток – очень молодых остеобластов, технически впооне выполнимо (2005, 2014) [15-19]. Введение этих же клеток в детском возрасте возобновляет остановленный при заболевании рост. В некоторых случаях полученные положительные результаты заключались в снижении числа переломов и ускорении роста, но, к сожалению, такой достигнутый результат лишь временный. Донорские клетки отказываютя жить в чужом доме, приживаются в костной ткани реципиентов лишь 1,5-2% из них. Как бы активно они не работали после этого, их синтетическая активность не может повляиеть на качество костной ткани всего скелета.

Единственным вариантом этиотропного – направленного на первопричину, лечения является генная терапия. Мутация в ДНК, главном чертеже, ведет к неправильному «срисовыванию» РНК - ошибочному чертежу. По нему строятся аномальные молекулы коллагена - белки. Они уже не могут уложится в геометрическую структуру, обеспечивающую прочность всей конструкции. Одна из технологических идей генной терапии заключается в том, чтобы сначала перечеркнуть и стереть все неправильные чертежи - заблокировать молекулы РНК (это необходимо, чтобы остановить синтез неправильного коллагена, значительная часть НО – аутосомно-доминантное заболевание). Далее можно взять остеобласты больного и переучиваем их - исправляем мутацию в лабораторных условиях. После этого их можно возвращать домой. Данные по такому лечению у мышей оказались обнадеживающими, но прошло уже два деятилетия с момента их получения, а воз и ныне там [20]. Сегодня все еще нет зарегистрированных клинических исследований по проверке безопасности и эффективности генной терапии НО [21].

Этапы ex vivo генной терапии несовершенного остеогенеза: 1 – мутантный остеобласт готов строить неполноценные костные балки; 2 – биопсия костного мозга, включающая получение остеобластов; 3 – редактирование генома остеобластов (МСК) ex vivo – в лаборатории; 4 – трансфузия отредактированных клеток обратно пациенту; 5 – экспансия редактированных клеток в тканях и активный синтез правильного коллагена 

В России благодаря усилиям неравнодушных к проблеме несовершенного остеогенеза людей существует фонд, оказывающий помощь в получении медикаментозной терапии и хирургического лечения, а также психологической и социальной поддержки, осуществляющий реализацию реабилитации - фонд “Хрупкие люди” - https://hrupkie.ru. Кроме того, фонд предоставляет множество материалов по правилам ухода за больными детьми, также обучающие лекции и полезные статьи.

Отдельно помощь детям с НОГ осуществляет «Русфонд.Перелом» https://rusfond.ru/list-intro/21.

Никто не хочет попадать в больницу, а мелкие бытовые травмы или, что еще хуже, переломы предстают перед нами настоящей трагедией, выводящей из строя на долгое время. Зачастую всего этого можно избежать, если быть аккуратным и осторожным. Однако такая возможность есть не у всех.

Героине нашего интервью, Анастасии Головиной, за свои 22 года пришлось пережить уже более полусотни переломов и виной этому хрупкость костей. Болезнь “несовершенный остеогенез” даже самую безобидную физическую активность превращает в травмоопасную ситуацию. Но, несмотря на это, она считает, что можно и нужно стараться иметь хорошую, насыщенную, интересную жизнь.

Вот её история.

Первые мои переломы случились еще при рождении

У меня уже брали интервью.

Но это как правило грустный опыт. Мне обычно не скидывают его перед публикацией, я говорю одно, а потом читаю и думаю, господи, кто это написал!? Я вообще не это говорила и не это имела ввиду. А еще какие-нибудь неудачные мои фотки выложат...

У меня всегда был какой-то страх давать интервью. Но всегда хотелось показать, что инвалидность — это не только сидеть дома, жить с родителями и грустить. Это все стереотипы. Жить можно прикольно; путешествовать, иметь друзей.

Я начала осознавать, что у меня есть заболевание где-то лет в семь. Была тяжелая и серьезная операция на два бедра сразу, тогда и пришло понимание, что происходит что-то не то, не как у всех детей. Я не ходила, и уже чувствовала, что должна пойти, но не могла, у меня не было на это сил.

Первые мои переломы случились еще при рождении: один внутриутробно и 4 при родах. Помню из детства, что мне делали рентген, клали гипс и все, больше ничего. На сегодняшний день я пережила около 70 переломов. Из них есть самый сложный и самый дурацкий перелом. Я не хотела сдавать экзамен по фортепиано, и мысленно просила, чтобы хоть что-то со мной случилось. На следующий день я себе сломала руку. У меня было пять операций, чтобы эту руку восстановить. Я никогда так долго не восстанавливалась. После этого все же закончила музыкальную школу и больше не играла никогда; фортепиано продала сразу. Последний мой перелом случился при падении с коляски, когда я ехала менять паспорт в 20 лет. Там, где я жила раньше, в Перми, у дверей был очень высокий порог... Коляска перевернулась, я сломала нос и ногу.

Генетический анализ мне сделали летом этого года, его делает главная московская клиника, занимающаяся генетикой. Первые два раза у меня не нашли никаких данных за патологию. У меня гены как у здорового человека. По внешним признакам у меня несовершенный остеогенез, но генетически заболевания не подтверждено. Сейчас я жду результатов нового анализа, уже более большого, посмотрим, что он скажет. Если и он ничего не найдет, то у меня больше нет идей.

Я постоянно нахожусь на связи с лечащим врачом и, когда я ломаюсь, то пишу ему: «Что мне делать?». Когда ты сильно ломаешься, то тебя оперируют, а когда в кости просто трещина, ровный перелом без смещений, то можно обойтись гипсом. В семье я единственная с таким заболеванием.

Считаю ли я это заболевание испытанием свыше? Нет. Это просто вероятность. С кем-то же это должно было случиться. Вот случилось со мной. Моя бабушка, со стороны мамы, например, очень религиозный человек, постоянно мне говорила в детстве, что это испытание, что это нужно пройти, нужно преодолеть. Мне же кажется, что нужно просто жить и делать свою жизнь нормальной. Самим стараться, никто за тебя ничего не сделает.

Бабушка со стороны отца говорила, что я не их ребенок, что у них в семье такого быть не может, в их роду нет больных людей. Наверное, это следствие каких-то старых советских стереотипов, что если человек инвалид, то и с головой у него что-то не так. Ей было стыдно, что у нее внучка больная. Потом она поняла, что у меня с головой всё нормально, что я нормально учусь и оценки у меня нормальные. Она пыталась наладить со мной контакт, мне было лет 13 уже, и я сказала, что такая бабушка мне не нужна. И отец позже тоже пытался, но мне этого уже не надо. Столько грязи с их стороны о себе и о своей маме я никогда не слышала. Искренне надеюсь, что мы никогда не будем общаться, и никогда жизнь не сведет нас вместе.

Детство и фонд

Детство не было простым. Не скажу, что оно было каким-то тяжелым именно для меня, оно было тяжелым в первую очередь для моей мамы. О моем заболевании никто ничего не знал, что делать, куда обращаться. Моей маме дали большую книжку и сказали: «Читай». Диагноз поставили сразу как я родилась, при рождении.

Самые лучшие воспоминания из моего детства о тех моментах, в которых получалось «не ломаться», то есть, когда происходили критические события, но перелома у меня из-за них не было. Например, я первый раз поехала на велосипеде, упала с него, но ничего не сломала. У меня была такая радость, это было очень круто!

Мама всего этого боялась, но еще больше ей было страшно, что я не стану самостоятельной, что чего-то не получу. Поэтому я и на велосипеде каталась, ходили и на горки на разные, на аттракционы, на лошадях каталась два раза. Мама старалась сделать все, чтобы я не отличалась от здорового человека.

В те времена мы жили в общежитии, у нас там была своя маленькая комнатка. У мамы были подруги, у которых тоже были дети, с которыми я общалась. В детский сад я не ходила, была на домашнем обучении. В самом детстве, лет до 8, никакого буллинга не было. Дети, на самом деле, казались очень добрыми, они не замечали, что со мной что-то не так. Обычно интерес проявляли взрослые, они могли просто подойти и сказать: «А чё ты на коляске? А чё ты сидишь»? Предъявляли моей маме претензии: «Почему Вы своего ребенка на ноги не ставите»? Потом, когда я уже пересела на инвалидную коляску, тогда и от детей тоже началось.

Учиться было тяжело. Проще давалась математика, потому что в ней все было понятно. Я знала, что есть цифры, их можно посчитать, что-то вычислить, а какие-то другие предметы давались с трудом. Особенно химия и физика; учителя этих предметов ко мне практически не ходили, говорили лишь: «Ты все равно никуда поступать не будешь, ты никем не станешь. Зачем приходить к тебе и учить тебя»?!

Мама меня растила одна.

И она никогда не хотела, чтобы я сидела дома и ничего не делала. Поэтому отдала меня в кружок по пению, потом в музыкальную школу, на фортепиано. У меня была достаточно насыщенная жизнь по сравнению с большинством колясочников. Мы были бедной семьей и не могли себе позволить поехать куда-нибудь отдыхать. У меня игрушки и вещи то были от кого-то; даже на еду денег еле хватало. Потом, когда мама вышла на работу и отдала меня няням, уже стало как-то полегче. Так мы ездили в Анапу один раз. И еще в Израиль на лечение, но на это нам помогли собрать деньги. Мама их тогда сама собирала деньги. Она боялась фондов и до последнего пыталась все сама делать. Но когда пришлось делать много операций и требовались финансы на лечение, мы сами это просто не вытянули бы. Поэтому пришлось обратиться в фонд. Последнее время мы деньги уже ни на что не собираем, так как я не прохожу никакую терапию.

Сейчас я участвую в жизни фонда «Хрупкие люди». О нем я узнала в 2017 году. В этом фонде у меня есть друзья. С одним из них в Москве мы виделись, у него тоже диагноз несовершенный остеогенез. Думаю, наш Фонд можно назвать семьей, которую объединяет одна проблема. Если бы я ездила с ними с самого начала, то мы бы сблизились бы еще больше; сейчас людей в Фонде стало очень много. В предпоследнюю поездку в летний лагерь я там уже почти никого не знала, только тех, кто моего возраста, а с маленькими я уже не коммуницировала. Если бы лагерь располагался не в России, я бы с удовольствием поехала еще раз.

Какие профессии доступны «Хрупким людям»? Это сложный вопрос, ведь у болезни есть разные типы течения. Я, например, всегда хотела быть врачом, но мама запретила, сказала: «Ты не сможешь, тебе будет очень тяжело». Мне было очень грустно от этого отказываться. Сейчас, мне кажется, можно быть кем угодно. Я очень хотела стать патологоанатомом, изучать человеческий организм, определять причину смерти у людей. Были и другие варианты, в основном это было так или иначе связано с медициной, ветеринария может быть. 

Переезд, профессия и личная жизнь

Фото: https://pushkin.spb.ru/encycl/parks/devushka-s-kuvshinom.html 

Мы приехали в Тбилиси в июле, когда у моего молодого человека получилось найти здесь работу. Мы вместе уже три года. Познакомились с ним в лагере, он тоже на коляске и у него такое же заболевание, как и у меня. Но, в отличии от меня, ему сделали в Нижнем Новгороде генетический тест и подтвердили диагноз, у него III тип. При переезде думали, что будем в Тбилиси постоянно жить, но доступность среды здесь этого не позволяет. Доступность среды является главным моим ограничением: ступеньки, отсутствие пандуса, узкие двери в уборную или в ванную, отсутствие лифта. Обычно мешает только это. Во всем остальном ты можешь абсолютно нормально жить. Сейчас думаем куда нам поехать дальше. Новые районы здесь нормальные, выжить в них можно, но большинство частных магазинов нам недоступны. В Москве мы много времени могли проводить на улице, в Тбилиси нет. Тут сложнее, я выхожу [слово “выхожу” я использую, потому что я не использую слово выезжать. Я передвигаюсь на коляске всегда] в магазин за продуктами. Но они не думают, что нужно сделать какой-то пандус.

Лет до 12 я каждую ночь засыпала и думала: «Вот я завтра проснусь и буду здоровой». Это все какой-то страшный сон. До 18 мне было очень тяжело морально принять, что я вряд ли когда-то буду ходить. После 18 как-то легче. Во-первых, я переехала в Москву и поняла, что можно спокойно жить на коляске, абсолютно не думая о какой-то доступности, можешь везде проехать и на тебя не будут тыкать пальцем. В Москве отличная, доступная среда, отличные автобусы. В Грузии тебя никто на автобус не посадит. Ожидать этого – ну это очень маленькая вероятность. В Москве тебя сто процентов посадят на автобус, а если не посадят, то пишешь жалобу и это с тобой больше не повторится. Москва очень удобный город. Понимаю, что южные страны точно не мое. Сколько бы не была в Израиле и Грузии, это не то место, где я хочу жить. Я бы с удовольствием жила в Москве и продолжала бы там жить, если бы не это все. …Однако сейчас понимаю, что не хочу жить в России.

Бывали ли со мной случаи недопонимания? В Москве я сталкивалась с тем, что мне пытаются помочь, когда я не прошу. Вроде в этом ничего нет плохого, но я понимаю, что человек, который никогда не управлял коляской, может тебя с нее уронить. И когда тебя пытаются перевести куда-нибудь через дорогу, а ты не просишь об этом, то это просто страх, что тебя уронят и что ты сломаешься не по своей вине. Еще в Москве мне постоянно дают деньги. Я не знаю, то ли я так бедно выгляжу, то ли со мной что-то не так, но мне постоянно дают деньги. Особенно, если я иду в банк. Около банка постоянно дают.

Как-то мы с моими друзьями и мамой, нас было четверо на коляске и моя мама, мы были в ресторане и что-то отмечали. Вышли, а за нами бежит человек: «Подождите, подождите! Я вам хочу денег дать, вы же не против». Он какой-то очень пьяный был. «Мне очень стыдно, я чиновник, столько плохого делал, хочу свои грехи замолить». Потом дает нам несколько тысяч. Конечно, мы от них отказываться не будем. Мы их просто поделили на всех. Когда такие люди дают, то это их дело. Но когда какая-нибудь бедная бабушка подходит, то я никогда не беру деньги. Вообще, в такие моменты как-то обидно. Я действительно много стараюсь, много делаю, чтобы хорошо жить. Моя мама много работает, чтобы я хорошо жила. Молодой человек много работает. И когда мне дают деньги, то я думаю: «Что со мной не так?». Есть люди, которым действительно нужны деньги, лучше бы пожертвовали тому, у кого действительно проблемы.

Не знаю можно ли назвать мою жизнь полноценной. Если сравнивать со здоровыми людьми, то, наверно, есть то, чего мне не хватает. А если сравнивать со многими инвалидами, которые живут в России, то моя жизнь намного полноценнее. Мне придает силы то, что я думаю о том, что хочу жить и развиваться, хочу жить с каждым днем все лучше. И если бы я чего-то хотела от людей, то, чтобы они не были такими злыми и жестокими.

Я очень хочу заняться керамикой. Это такая моя мечта, но пока я не живу в каком-то определенном месте, то просто физически не могу этим заниматься. Постоянно куда-нибудь переезжаю. Пока не найдется место постоянного проживания, я этим не займусь. Все-таки мне больше интересно что-то делать руками.

Подготовили: В.А. Горбачев, Е.В. Пресняков, Р.В. Деев.

Литература

1. Ekman O.J. Descriptionem et caws aliquot osteomalaciae sistens. Dissertatio Medica Upsaliae, 1788.
2. Baljet B. Aspects of the history of osteogenesis imperfecta (Vrolik's syndrome). Annals of anatomy = Anatomischer Anzeiger: official organ of the Anatomische Gesellschaft. 2002; 184(1): 1–7.
3. Lindahl K., Åström E., Rubin C. et al. Genetic epidemiology, prevalence, and genotype-phenotype correlations in the Swedish population with osteogenesis imperfecta.  J. Hum. Gen. 2015; 23(8): 1042–1050.
4. Van Dijk F.S., Sillence D.O. Osteogenesis imperfecta: clinical diagnosis, nomenclature and severity assessment.  J. Med. Gen. 2014; Part A, 164A(6); 1470–1481.
5. https://emedicine.medscape.com/article/947588-overview
6. Calder A.D. Radiology of Osteogenesis Imperfecta, Rickets and Other Bony Fragility States. Endocrine Dev. 2015; 28: 56–71.
7. Milks K.S., Hill L.M., Hosseinzadeh K. Evaluating skeletal dysplasias on prenatal ultrasound: an emphasis on predicting lethality.  Rad. 2017; 47(2): 134–145.
8. Krakow D. Osteogenesis Imperfecta. Skeletal Dysplasias: An Overview. 2018: 270-273.
9. Marom R., Rabenhorst B.M., Morello R. Osteogenesis imperfecta: an update on clinical features and therapies.  J. End. 2020; 183(4): R95–R106.
10. Rossi V., Lee B., Marom R. Osteogenesis imperfecta: advancements in genetics and treatment. Current opinion in Ped. 2019; 31(6): 708–715.
11. Morello R. Osteogenesis imperfecta and therapeutics. Matrix biology. Int. Soc. Mat. Biol. 2018; 71-72: 294–312.
12. Bains J.S., Carter E.M., Citron K.P. et al. A Multicenter Observational Cohort Study to Evaluate the Effects of Bisphosphonate Exposure on Bone Mineral Density and Other Health Outcomes in Osteogenesis Imperfecta. JBMR. 2019; 3(5): e10118.
13. Dwan K., Phillipi C.A., Steiner R.D., Basel D. Bisphosphonate therapy for osteogenesis imperfecta. The Cochrane database of systematic reviews. 2016; 7: CD005088.
14. Яхяева Г.Т. Научное обоснование новых подходов к диагностике и лечению несовершенного остеогенеза у детей [диссертация] Москва: «Научный центр здоровья детей»; 2016.
15. Le Blanc K., Götherström C., Ringden O. et al. Fetal mesenchymal stem-cell engraftment in bone after in utero transplantation in a patient with severe osteogenesis imperfecta. Transplan. 2005; 79(11): 1607–1614.
16. Götherström C., Westgren M., Shaw S.W. et al. Pre- and postnatal transplantation of fetal mesenchymal stem cells in osteogenesis imperfecta: a two-center experience. Stem Cells Transl. Med. 2014; 3(2): 255–264.
17. Сергеев В.С., Тихоненко Т.И., Буклаев Д.С. и др. Клеточная терапия несовершенного остеогенеза. Гены и Клетки. 2016; 11(4): 22-33.
18. Horwitz E.M., Prockop D.J., Fitzpatrick L.A. et al. Transplantability and therapeutic effects of bone marrow-derived mesenchymal cells in children with osteogenesis imperfecta. Nature Med. 1999; 5(3): 309–313.
19. Horwitz E.M., Prockop D.J., Gordon P.L. et al. Clinical responses to bone marrow transplantation in children with severe osteogenesis imperfecta. Blood. 2001; 97(5): 1227–1231.
20. Niyibizi C., Wang S., Mi Z., Robbins P.D. (2004). Gene therapy approaches for osteogenesis imperfecta. Gene Ther. 2004; 11(4): 408–416.
21. Schindeler A., Lee L.R., O`Donohue A.K. et al. Curative Cell and Gene Therapy for Osteogenesis Imperfecta. Bone Miner Res. 2022; 37(5): 826–836.

[1] Остеопсатироз - от греческого osteon-—кость и psathyrosis—ломкий.

[2] Фибриллы - тонкие волоконца, расположенные в межклеточном веществе.

[3] Оссификация (окостенение, развитие костей) - процесс формирования костной ткани; научный синоним - остеогенез.

[4] Остеопороз – полиэтиологический синдром, связанный с нарушением обмена веществ, проявляющийся прогрессирующим снижением количества минерала кости, ее плотности и нарушением структуры.

[5] Денситометрия - способ оценки минеральной плотности костной ткани, выполняемый рентгенологическими методами

---

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: 

• ПИ № ФС 77 - 85657 от 21.07.2023
  
• ЭЛ № ФС 77 - 86263 от 10.11.2023