Epilepsy is a chronic neurological disorder characterized by spontaneous recurrent seizures and various psychoemotional and cognitive impairments [1]. Roughly 30% of patients experience pharmacoresistant epilepsy, and current antiepileptic medications do not prevent the progression of brain epilepsy, necessitating the exploration of novel therapeutics.
Recently, the potential involvement of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) in the development of epilepsy has been examined. PPARs (α, β/δ, γ) are nuclear transcription factors affecting many intracellular cascades, both in the periphery and in the brain. Their agonists were proposed to restrict neuroinflammation, a crucial factor contributing to the pathogenesis of various neuropsychiatric disorders, such as epilepsy [2].
The aim of this study was to investigate the impact of the PPARγ receptor agonist pioglitazone on the regulation of neuroinflammation and epileptogenesis-associated genes, as well as the expression of disorders in research and social behavior in a lithium-pilocarpine model of epilepsy.
The lithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy consists of three phases: 1) induction of an acute epileptic status by administering pilocarpine, 2) a latent period lacking seizures, and 3) a chronic period characterized by spontaneous recurrent seizures. The experiments were conducted on male Wistar rats. At seven to eight weeks of age, the research subjects were administered a LiCl solution (w/w, 127 mg/kg). After 24 hours, they were given methylscopolamine (w/w, 1 mg/kg), followed by pilocarpine (w/w, 20–30 mg/kg, 10 mg/kg until convulsions were pronounced) 30 minutes later. Pilocarpine was not administered to the control rats. Pioglitazone was administered using a biphasic course. The first injection was given at a dose of 7 mg/kg, 75 minutes after pilocarpine-induced status epilepticus. Subsequently, the rats were given a dosage of 1 mg/kg, once daily at 24-hour intervals, for a period of 7 days. The open field test and the foreign object test were performed on days 7 and 8 after pilocarpine administration, respectively. The brain was sampled for further biochemical analysis 12 hours after behavioral testing. The temporal cortex underwent analysis using real-time RT-PCR for the expression of
The research reveals a surge in the expression of pro-inflammatory proteins and activation markers of glial cell in temporal cortex caused by a lithium-pilocarpine model of epilepsy. This leads to impaired social behavior and hyperactivity in the open field. Pioglitazone successfully decreases the severity of the pilocarpine-induced behavioral disruptions. The PPARg agonist does not have a noteworthy impact on the expression of proinflammatory factors and glia activation markers
Эпилепсия — хроническое неврологическое заболевание, которое проявляется в развитии спонтанных рецидивирующих судорог, а также различных психоэмоциональных и когнитивных нарушений [1]. Около 30% пациентов страдают фармакорезистентной формой эпилепсии, а существующие противоэпилептиеские препараты не предотвращают развитие эпилептизации мозга, что делает актуальным поиск новых методов терапии.
В последнее время обсуждается возможная роль рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARs), в патогенезе эпилепсии. PPARs (α, β/δ, γ) — это ядерные транскрипционные факторы, влияющие на многие внутриклеточные каскады не только на периферии, но и в мозге. Предполагается, что их агонисты могут ограничивать нейровоспаление, играющее важную роль в патогенезе различных видов нервно-психических заболеваний, включая эпилепсию [2].
Для использованной литий-пилокарпиновой модели височной эпилепсии характерно фазное течение: 1) острый эпилептический статус, индуцированный введением пилокарпина, 2) латентный период, когда судороги не проявляются, 3) хронический период, связанный с развитием спонтанных рецидивирующих судорог. Эксперименты выполнялись на крысах самцах Wistar. В возрасте 7–8 недель экспериментальным животным вводился раствор LiCl (в/б, 127 мг/кг), затем спустя 24 часа метилскополамин (в/б, 1 мг/кг), через 30 минут — пилокарпин (в/б, 20–30 мг/кг, по 10 мг/кг до достижения выраженных судорог). Контрольным крысам пилокарпин не вводили. Пиоглитазон вводили в/б курсом: первая инъекция в дозе 7 мг/кг через 75 минут после пилокарпин-индуцированного эпилептического статуса и затем по 1 мг/кг, 1 раз в день, с интервалом 24 часа, в течение 7 дней. Тестирование поведения осуществляли в тестах «открытое поле» и «чужак–резидент» на 7 и 8 сутки после введения пилокарпина. Через 12 часов после тестирования поведения осуществляли забор мозга для дальнейшего биохимического анализа. Экспрессию генов
Проведённые исследования показали, что в литий-пилокарпиновой модели эпилепсии в височной коре отмечается усиление экспрессии провоспалительных белков и маркеров активации глиальных клеток. Эти изменения сопровождаются нарушениями социального поведения и гиперактивностью в «открытом поле». Пиоглитазон ослабляет выраженность пилокарпин-индуцированных нарушений поведения. Агонист PPARg не оказывает существенного влияния на экспрессию провоспалительных факторов и маркеров активации глии