The human genetic code is nearly decoded and genetic mutations garnered significant attention from researchers. Investigating mutations that cause disease manifestation and determine genetic predisposition is a priority in this field. The investigation of novel disease manifestation mechanisms represents a contemporary and original strategy that advances the development of treatment and correction methods for multiple neurodegenerative conditions in humans. Epilepsy constitutes one of the prevalent forms of neurological disorders. A full understanding of the complex mechanisms that drive epileptogenesis and seizure onset in temporal lobe and other forms of epilepsy cannot be fully achieved through human clinical trials. Consequently, the use of relevant animal models becomes indispensable.
The aim of this study is to investigate the synaptic transmission and long-term plasticity of the hippocampus in a mutant strain of mice known as S5-1 that exhibits epileptiform activity. The study focuses on S5-1 strain mice that have the tendency to develop epileptiform activity after the induction of ENU-mutagenesis in the DNA molecule. To investigate
To evaluate long-term synaptic plasticity, two iterations of the protocol were used: one involved applying small stimulation amplitudes (50 mA), while the other called for large amplitudes (500 mA). In the former case, a high frequency of long-term potentiation was observed within the group with epileptiform activity. In animals with the phenotype, potentiation was between 150–170% of the average response rate to theta-burst stimulation, whereas values in the control group only reached 120–125%. The findings indicate that in a cohort of animals with an epileptiform phenotype, nerve fibers are hyperactivated, which is one of the mechanisms contributing to epileptogenesis. Moreover, in the second scenario, by employing high stimulation amplitudes, a marked decline in synaptic transmission was identified in animals with epileptiform behavioral activity (120–150%) as opposed to the control group (200–250%). A significant reduction in long-term synaptic plasticity in animals displaying epileptiform activity when compared to the control group under high stress stimulation amplitudes may suggest a disruption of synaptic transmission at the molecular and cellular levels, potentially resulting in memory impairment or a decline in cognitive abilities among mutant animals exhibiting epilepsy symptoms.
A plausible mechanism for altering synaptic transmission in the hippocampus of the S5-1 mutant line of mice is that point mutations occur after exposure to mutagen which leads to the development of various pathologies. One of these pathologies results in a disruption of the cytoarchitecture of the cerebral cortex. Consequently, subcortical structures, especially the hippocampus, are indirectly affected leading to the onset of audiogenic seizures. As a consequence, disruptions occur in synaptic transmission and plasticity, potentially resulting in memory impairment and other cognitive impairments. However, additional research is needed to examine the potential mechanism underlying the development of brain disorders in mutant animals.
В настоящее время практически завершена расшифровка генетического кода человека, а различные генетические мутации вызывают большой интерес у учёных в этой сфере. Исследуются мутации, которые ответственны за проявление заболеваний, а также обусловливают генетическую предрасположенность к ним. Изучение новых механизмов проявления заболеваний является современным, уникальным подходом, способствующим в дальнейшем развитию методов лечения и коррекции многих нейродегенеративных заболеваний у человека. Эпилепсия является одной из распространённых форм неврологической патологии. Понимание сложных механизмов, лежащих в основе эпилептогенеза и генерации приступов при эпилепсии височной доли и других формах эпилепсии, не может быть полностью получено в клинических исследованиях с людьми. В результате использование соответствующих моделей животных имеет важное значение.
Для оценки долговременной синаптической пластичности были выбраны два варианта протокола: в первом подавались малые амплитуды стимуляции (50 мА), во втором — большие (500 мА). В первом случае наблюдались высокие показатели долговременной потенциации у группы с эпилептиформной активностью. Потенциация у животных с фенотипом составляла 150–170% от средних значений скорости нарастания ответа до четырёхразрядной стимуляции, когда значения у контрольной группы достигали лишь 120–125%. Данные результаты показывают, что у группы животных с эпилептиформным фенотипом происходит гиперактивация нервных волокон, что является одним из механизмов, лежащих в основе эпилептогенеза. Во втором же случае при подаче больших амплитуд стимуляции было показано достоверное снижение синаптической передачи у животных с эпилептиформной поведенческой активностью (120–150%) по сравнению с контрольной группой (200–250%). Достоверное снижение долговременной синаптической пластичности у животных с эпилептиформной активностью относительно контрольной группы на больших «стрессовых» амплитудах стимуляции может свидетельствовать о нарушении синаптической передачи на молекулярном и клеточном уровнях, что может приводить к ухудшению памяти или снижению когнитивных навыков у мутантных животных, проявляющих признаки эпилепсии.
Из всего вышесказанного можно сделать вывод, что возможный механизм изменения синаптической передачи в гиппокампе мутантной линии мышей S5-1 заключается в том, что после воздействия мутагена и возникновения точечных мутаций развивается ряд патологий, одной из которых является нарушение цитоархитектуры коры головного мозга, которое ведёт к опосредованному изменению в подкорковых структурах, в частности в гиппокампе, и развитию аудиогенных судорог. Вследствие этого возникают нарушения в синаптической передаче и пластичности, что может приводить к снижению памяти и другим когнитивным дисфункциям. Однако предложенный нами возможный механизм развития нарушений в мозге у мутантных животных требует дальнейших исследований.