Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disease that primarily affects older individuals and is characterized by gradual memory loss. Effective drug therapy for the disease is currently lacking. The clinical study findings of the medicinal properties of amyloid-binding antibodies demonstrate a multifaceted and intricate pathogenic mechanism of AD. Consequently, there is a crucial necessity for the exploration of novel molecular targets that can be subjected to pharmacological intervention to impede the disease progression.
The calcium hypothesis of AD posits that the pathogenesis of AD is rooted in the aberrant performance of calcium-permeable proteins that disrupt Ca2+ homeostasis. Such proteins include plasma membrane ion channels (NMDAR, AMPAR, and VGCC), intracellular ER ion channels (RyanR and IP3R), TRPC6-dependent store operated channels, and the mitochondrial pore-forming protein (mPTP). In support of the calcium hypothesis, the only pharmaceutical medication that offers temporary relief of AD symptoms is the memantine, an NMDAR blocker.
Synaptic loss in the brains of AD patients is associated with cognitive impairments. Drugs that reduce synaptic loss show promise as pharmacological agents. The transient receptor potential cation channel, subfamily C, member 6 (TRPC6), regulates excitatory synapse formation. Positive regulation of TRPC6 leads to increased synapse formation, enhances learning and memory in animal models. Therefore, TRPC6 channels constitute an attractive molecular target. We have previously demonstrated that TRPC6 channels regulate store-operated calcium entry (nSOCE) in hippocampal neurons [1]. TRPC6-dependent nSOCE is essential for support of neuronal spines and protection against amyloid toxicity
Recently, a novel selective TRPC6 agonist, 3-(3-,4-dihydro-6,7-dimethoxy-3,3-dimethyl-1-isoquinolinyl)-2H-1-benzopyran-2-one (C20), was identified [2]. The aim of this study is to investigate the therapeutic profile of the newly discovered selective TRPC6 positive modulator. Our findings indicate that C20 binds to TRPC6 extracellularly at the agonist binding site. Additionally, C20 exhibits synaptoprotective properties in
Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой нейродегенеративное заболевание, поражающее в большинстве случаев людей преклонного возраста, отличительной чертой которого является прогрессирующая потеря памяти. В настоящий момент не существует эффективной лекарственной терапии. Результаты клинических исследований, посвящённых изучению лекарственных свойств амилоид-связывающих антител, указывают на сложный мультифакториальный механизм патогенеза БА и необходимость поиска новых молекулярных мишеней, таргетно воздействуя на которые при помощи фармакологических агентов можно замедлить прогрессирование заболевания.
Кальциевая гипотеза БА утверждает, что нарушение Ca2+ гомеостаза через аномальное функционирование кальций-проницаемых белков, таких как ионные каналы плазматической мембраны (NMDAR, AMPAR, VGCC), ионные каналы внутриклеточных депо ЭПР (RyanR, IP3R), депо-управляемые каналы (TRPC6-зависимый), белок, образующий митохондриальную пору (mPTP), лежит в основе патогенеза БА. В подтверждение функциональности кальциевой гипотезы, единственный временно облегчающий симптомы БА фармакологический препарат — блокатор NMDAR — мемантин.
Потеря синапсов в мозге пациентов с БА коррелирует с когнитивными дисфункциями. Препараты, ограничивающие потерю синапсов, являются многообещающими фармакологическими агентами. Катионный канал переходного рецепторного потенциала, подсемейство C, член 6 (TRPC6) регулирует образование возбуждающего синапса. Положительная регуляция TRPC6 приводит к увеличению образования синапсов, улучшению обучения и памяти в моделях на животных. Таким образом, каналы TRPC6 представляют собой привлекательную молекулярную мишень. Ранее мы показали, что каналы TRPC6 являются ключевыми регуляторами депо-управляемого входа кальция (nSOCE) в нейроны гиппокампа [1]. TRPC6-зависимый nSOCE необходим для поддержки грибовидных шипиков и защиты их от амилоидной токсичности
Недавно был идентифицирован новый селективный агонист TRPC6, 3-(3-,4-дигидро-6,7-диметокси-3,3-диметил-1-изохинолинил)-2H-1-бензопиран-2-он (C20). [2]. Мы исследовали терапевтический профиль нового селективного положительного модулятора TRPC6 и продемонстрировали, что C20 связывает TRPC6 в его внеклеточной части в сайте связывания агониста. C20 проявляет синаптопротекторные свойства