Genes & CellsGenes & CellsГены и КлеткиGenes and Cells2313-18292500-2562Human Stem Cells Institute12198310.23868/202012009ArticlesСтатьиResearch ArticleEffects of inhibition of glycogen synthase kinase 3p on neuromuscular synaptic transmission in transgenic mice with model of alzheimer's diseaseЭффекты ингибирования киназы гликогенсинтазы 3р на нервно-мышечную синаптическую передачу у трансгенных мышей с моделью болезни альцгеймераMukhamedyarovM. AМухамедьяровМ. АGrigoryevP. NГоигорьевП. НUshanovaE. AУшановаЭ. АZefirovA. LЗефировА. ЛKazan State Medical UniversityКазанский государственный медицинский университетKazan (Volga Region) Federal UniversityКазанский (Приволжский) федеральный университет10122020154VOL 15, NO4 (2020)ТОМ 15, №4 (2020)576016012023Copyright ©; 2020, Eco-VectorCopyright ©; 2020, Эко-Вектор2020Eco-VectorЭко-Векторhttps://genescells.ru/2313-1829/article/view/121983

Alzheimer's disease is the most common neurodegenera-tive disease. Synaptic dysfunction plays important role in pathogenesis of Alzheimer's disease. Recently, glycogen synthase kinase 3 has been considered as a potential target for therapy of Alzheimer's disease, since the activity of this enzyme, which regulates many cellular and synaptic functions, is impaired in this pathology. In this paper, we studied the effects of inhibition of glycogen synthase kinase 3p on the parameters of the peripheral (neuromuscular) synapse functioning in the Alzheimer's disease model in APP/PS1 transgenic mice. In electrophysiological experiments on the diaphragm of APP/PS1 of mice, application of the glycogen synthase kinase 3p inhibitor AR-A014418 (1 pM) did not cause significant changes in the parameters of spontaneous and evoked neurotransmitter release, as well as in the dynamics of the amplitude of the end-plate potentials during high-frequency stimulation. In fluorescent experiments using the dye FM 1-43, it was found that the application of AR-A014418 (1 pM) does not significantly change the intensity of endocytosis, but causes moderate enhancement of exocytosis of synaptic vesicles during high-frequency stimulation. Enhancement of synaptic vesicle exocytosis due to inhibition of glycogen synthase kinase 3p may alleviate neuromuscular synaptic dysfunction in APP/PS1 mice. The obtained results can be used in studies aimed to development of therapeutic strategies for Alzheimer's disease.

Болезнь Альцгеймера является самым распространенным нейродегенеративным заболеванием. Важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера играет синаптическая дисфункция. В качестве потенциальной мишени для терапии болезни Альцгеймера в последнее время рассматривается киназа гл-когенсинтазы 3р, поскольку активность данного фермента, регулирующего многие клеточные и синаптические функции, нарушена при болезни Альцгеймера. Цель работы: изучение эффектов ингибирования киназы гликогенсинтазы 3р на нервно-мышечную синаптическую передачу в модели болезни Альцгеймера на APP/PS1 трансгенных мышах. В электрофизиологических экспериментах на диафрагме APP/PS1 мышей аппликация ингибитора киназы гликогенсинтазы 3р AR-A014418 (1 рМ) не вызывала значимых изменений параметров спонтанной и вызванной секреции нейромедиатора, а также динамики амплитуды потенциалов концевой пластинки при высокочастотной стимуляции. В экспериментах с применением флуоресцентного красителя FM 1-43 было установлено, что аппликация AR-A014418 (1 рМ) не оказывает достоверного изменения интенсивности эндоцитоза, однако вызывает умеренное усиление экзоцитоза синаптических везикул при высокочастотной стимуляции. Усиление экзоцитоза синаптических везикул за счет ингибирования киназы гликогенсинтазы 3р может иметь корригирующее влияние на нервно-мышечную синаптическую дисфункцию у APP/PS1 мышей. Полученные результаты могут быть использованы в исследованиях, направленных на разработку терапевтических стратегий при болезни Альцгеймера.

AR-A014418neurodegenerative diseasesAlzheimer's diseaseglycogen synthase kinase 3neuromuscular synaptic transmissionAR-A014418нейродегенеративные заболеванияболезнь Альцгеймеракиназа гликогенсинтазы 3рнервно-мышечная синаптическая передачаBae J.R., Kim S.H. Synapses in neurodegenerative diseases. BMB Rep. 2017; 50(5): 237-46.Selkoe D.J. Alzheimer's disease is a synaptic failure. Science 2002; 298(5594): 789-91.Querfurth H.W., LaFerla F.M. Alzheimer's disease. N. Engl. J. Med. 2010; 362(4): 329-44.Coleman P., Federoff H., Kurlan R. A focus on the synapse for neuroprotection in Alzheimer disease and other dementias. Neurology 2004; 63(7): 1155-62.Мухамедьяров М.А., Г. ригорьев П.Н., Ушанова Э.А. и др. Дисфункция нервно-мышечных синапсов в генетической модели болезни Альцгеймера. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2018; 165(5): 614-9.Llorens-Maritin M., Jurado J., Hernandez F. et al. GSK-3β, a pivotal kinase in Alzheimer disease. Front. Mol. Neurosci. 2014; 7: 46.Leroy K., Yilmaz Z., Brion J.P. Increased Level of Active GSK-3beta in Alzheimer's Disease and Accumulation in Argyrophilic Grains and in Neurones at Different Stages of Neurofibrillary Degeneration. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2007; 33(1): 43-55.Shiurba R.A., Ishiguro K., Takahashi M. et al. Immunocytochemistry of Tau Phosphoserine 413 and Tau Protein Kinase I. in Alzheimer Pathology. Brain Res. 1996; 737(1-2): 119-32.Dionisio P.A., Amaral J.D., Ribeiro M.F. et al. Amyloid-β Pathology Is Attenuated by Tauroursodeoxycholic Acid Treatment in APP/PS1 Mice After Disease Onset. Neurobiol. Aging 2015; 36(1): 228-40.Aplin A.E., Gibb G.M., Jacobsen J.S. et al. In Vitro Phosphorylation of the Cytoplasmic Domain of the Amyloid Precursor Protein by Glycogen Synthase kinase-3beta. J. Neurochem. 1996; 67(2): 699-707.Durairajan S.S.K., Liu L.F., Lu J.H. et al. Berberine Ameliorates β-amyloid Pathology, Gliosis, and Cognitive Impairment in an Alzheimer's Disease Transgenic Mouse Model. Neurobiol. Aging 2012; 33(12): 2903-19.Eldar-Finkelman H., Martinez A. GSK-3 Inhibitors: Preclinical and Clinical Focus on CNS. Front. Mol. Neurosci. 2011; 4: 32.Rizzoli S.O., Richards D.A., Betz W.J. Monitoring Synaptic Vesicle Recycling in Frog Motor Nerve Terminals With FM Dyes. J. Neurocytol. 2003; 32(5-8): 539-49.Zefirov A.L., Abdrakhamanov M.M., Mukhamedyarov M.A. et al. The role of extracellular calcium in exo- and endocytosis of synaptic vesicles at the frog motor nerve terminals. Neuroscience 2006; 143(4): 905-10.Medina M., Avila J. Understanding the Relationship Between GSK-3 and Alzheimer's Disease: A Focus on How GSK-3 Can Modulate Synaptic Plasticity Processes. Expert Rev. Neurother. 2013; 13(5): 495-503.