Genes & CellsGenes & CellsГены и КлеткиGenes and Cells2313-18292500-2562Human Stem Cells Institute12050810.23868/gc120508ArticlesСтатьиResearch ArticleInfluence of allogeneic hematopoietic stem/ progenitor cells treated with IL-3 on structural-functional heart changes under experimental postinfarction heart failure in long-term period of observationВлияние аллогенных гемопоэтических стволовых/прогениторных клеток, обработанных IL-3, на структурнофункциональные изменения сердца при экспериментальной постинфарктной сердечной недостаточности в отдаленные срокиSeverovaE. AСевероваЕ. Аseverovalena@yandex.ruBerkinbayevS. FБеркинбаевС. ФNugmanovaM. NНугмановаМ. НPominovaN. MПоминоваН. МPerfilyevaYu. VПерфильеваЮ. ВSupniyazovaT. AСупниязоваТ. АDenisovYu. DДенисовЮ. ДBelyaevN. NБеляевН. НResearch Institute of Cardiology and Internal MedicineНИИ кардиологии и внутренних болезней МЗ РКM.A. Aitkhozhin Institute of Molecular Biology and BiochemistryИнститут молекулярной биологии и биохимии им. М.А. Айтхожина КН МОН РК15032015101VOL 10, NO1 (2015)ТОМ 10, №1 (2015)10311005012023Copyright ©; 2015, Eco-VectorCopyright ©; 2015, Эко-Вектор2015Eco-VectorЭко-Векторhttps://genescells.ru/2313-1829/article/view/120508

The aim of this research was to study the influence of allogeneic hematopoietic stem/ progenitor cells infused intravenously to rats in acute period of izoproterenol-induced myocardial infarction on structural and functional changes of the heart in long-term period of observation (over 1 year) The postinfarction heart failure was created by intra-abdominal injection of isoproterenol solution Allogenic CD117+ hematopoietic stem/ progenitor cells were extracted from bone marrow by immunomagnetic separation and were induced for CXCR4 expression and TGFb production by cultivation for three days in presence of interleukine-3. Obtained cells were injected intravenously to rats on 9 day after isoproterenol administration. One year later structure and function of the myocardium were investigated by epicardial echocardiography in M-modal mode with the apparatus «VIVID-3» supplied by 3. 5 MHz transduser The diastolic function was examined by Doppler echocardiography method in the impulse mode One year later, in the group of infarcted animals with hematopoietic stem/ progenitor stem cell injection the clinically and statistically significant reduction of the left ventricle weight and relative thickness of the left ventricle wall were revealed; furthermore - the reduction of the left ventricle back wall thickness, interventricular septum thickness and aorta diameter were observed in comparison with the group without treatment Doppler echocardiographic test has demonstrated an improvement of cardiac diastolic function in the group of infarcted animals with hematopoietic stem/ progenitor cell injection: statistically significant reduction of proportion of the animals with hypertrophic and restrictive mode of transmitral blood flow Obtained data have shown that single intravenous injection of hematopoietic stem/ progenitor cells treated with IL-3 ex vivo reduces a risk of serious cardiovascular complications after myocardial infarction at long-term period of observation in rats Proposed approach may be useful in improving of cell therapy effectiveness for heart failure treatment

Цель исследования - изучение влияния аллогенных гемопоэтических стволовых/ прогениторных клеток, введенных внутривенно крысам в острый период изопротеренол-индуцированного инфаркта миокарда, на структурнофункциональные изменения сердца в отдаленный период наблюдения (через 1 год). Постинфарктную сердечную недостаточность создавали путем внутрибрюшинного введения раствора изопротеренола. Аллогенные CD117+ гемопоэтические стволовые/ про-гениторные клетки выделяли из костного мозга с помощью иммуномагнитной сепарации и индуцировали в них экспрессию рецептора CXCR4 и продукцию TGFb в условиях трехсуточного культивирования в присутствии интерлейкина-3. Полученные клетки вводили внутривенно крысам на 9 сут. после первой инъекции изопротеренола. Через год было проведено исследование структуры и функции миокарда методом эпикардиальной эхокардиографии в М-модальном режиме на аппарате «VIVID-3» с использованием датчика 3,5 МГц. Диастолическую функцию исследовали методом допплерэхокардиографии в импульсном режиме. Через год в группе инфарктных животных с введением гемопоэтических стволовых/ прогениторных клеток было отмечено клинически и статистически значимое уменьшение массы левого желудочка и относительной толщины его стенки; кроме того, уменьшение толщины задней стенки левого желудочка, межжелудочковой перегородки и диаметра аорты, по сравнению с группой без лечения Допплерэхокардиографическое исследование показало улучшение диастолической функции в группе инфарктных животных с введением гемопоэтических стволовых/ прогениторных клеток: статистически значимое снижение доли животных с гипертрофическим и рестриктивным спектром трансмитрального кровотока Полученные нами данные свидетельствуют о том, что однократное внутривенное введение крысам гемопоэтических стволовых/прогениторных клеток, обработанных IL-3, снижает степень риска развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений в отдаленные сроки после инфаркта миокарда. Использованный нами подход может оказаться полезным для повышения эффективности клеточной терапии сердечной недостаточности

hematopoietic stem/ progenitor cellsinterleukine-3experimental myocardial infarctionheart failureechocardiographyгемопоэтические стволовые/ прогениторные клеткиинтерлейкин-3экспериментальный инфаркт миокардасердечная недостаточностьэхокардиографияMcMurray J., Petrie М., Swedberg К. et al. Сердечная недостаточность. В: Кэмм А.Дж., Люшер Т. Ф., Серруис П. В., редакторы Болезни сердца и сосудов Руководство Европейского общества кардиологов (Т1ле ESC Textbookof Cardiovascular). Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2011. с. 1376-521.Velagaleti R. S. , Pencina M. J. , Murabito J. M. et al. Long-term trends in the incidence of heart failure after myocardial infarction Circulation 2008; 118: 2057-62Segers V. F. , Lee R. T. Stem-cell therapy for cardiac disease Nature 2008; 451: 937-42.Menasche Ph. Cardiac cell therapy: lessons from clinical trials J. Mol. Cell. Cardiol. 2011; 50(2): 258-65.Ahmed L. A. Stem cells and cardiac repair: alternative and multifactorial approaches. J. Reg. Med. Tiss. Engin. 2013, http:// www. hoajonline. com/journals/pdf/2050-1218-2-8. pdf.Azene N. , Fu Y. , Maurer J. et al. Tracking of stem cells in vivo for cardiovascular applications. J. Cardiovasc. Magn. Reson. 2014; 16(1): 7Schachinger V. , Erbs S. , Elsasser A. et al. Improved clinical outcome after intracoronary administration of bone-marrow-derived progenitor cells in acute myocardial infarction: final 1-year results of the REPAIR-AMI trial. Eur. Heart J. 2006; 10: 2775-83Assmus B. , Rolf A. , Erbs S. et al. REPAIR-AMI Investigators Clinical outcome 2 years after intracoronary administration of bone marrow-derived progenitor cells in acute myocardial infarction Circ. Heart Fail. 2010; 3(1):89-96.Белевитин А. Б., Никитин А. Э., Цыган В. Н. и др. Клеточная терапия патологии миокарда (обзор литературы). Вестник Росс. Воен. Мед. Акад. 2010; 2(30): 194-200.Гольдштейн Д. В., Фатхудинов Т.Х. Актуальные вопросы клеточной терапии миокарда. Вестник РАМН 2012; 4: 16-24.Марков В. А. , Рябов В. В. , Суслова Т. Е. и др. Клеточная кардиомиопластика: состояние вопроса и результаты собственного исследования. Бюллетень сибирской медицины 2009; 4(2): 174-82.Кочегура Т. Н., Ефименко А. Ю., Акопян Ж.А. и др. Клеточная терапия сердечной недостаточности: клинический опыт, проблемы и перспективы. КТТИ 2010; V (2): 11-8.Fisher S. A. , Brunskill S. J. , Doree C. et al. Stem cell therapy for chronic ischaemic heart disease and congestive heart failure. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014; 4: CD007888.Leri A. , Kajstura J. , Anversa P. Cardiac stem cells and mechanisms of myocardial regeneration. Physiol. Rev. 2005; 85: 1373-416.Forte E. , Chimenti I. , Barile L. et al. Cardiac cell therapy: the next (re)generation. Stem Cell Rev. Rep. 2011; 7(4): 1018-30.Dai1 W., Hale S. , Kloner R. Role of a paracrine action of mesenchymal stem cells in the improvement of left ventricular function after coronary artery occlusion in rats. Reg. Med. 2007; 2(1): 63-8.Фатхудинов Т.Х., Большакова Г. Б. , Гольдштейн Д. В. и др. Механизмы терапевтической активности мультипотентных клеток при заболеваниях сердца. Клеточные технологии в биологии и медицине 2013; 4: 183-92.Burchfield J. , Dimmeler S. Role of paracrine factors in stem and progenitor cell mediated cardiac repair and tissue fibrosis Fibrogen. Tiss. Repair 2008; 1(4): 1-11.Беленков Ю. Н., Привалова Е. В., Чекнева И. С. Клеточная терапия в лечении хронической сердечной недостаточности: виды применяемых стволовых клеток, результаты последних клинических исследований Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия 2008; 5: 4-18.Yamada S., Nelson T. J., Behfar A. et al. Stem cell transplant into preimplantation embryo yields myocardial infarction-resistant adult phenotype. Stem Cells 2009; 27(7): 1697-705.Dill T., Schächinger V., Rolf A. et al. Intracoronary administration of bone marrow-derived progenitor cells improves left ventricular function in patients at risk for adverse remodeling after acute ST-segment elevation myocardial infarction: results of the Reinfusion of Enriched Progenitor cells And Infarct Remodeling in Acute Myocardial Infarction study tREPAIR-AMI) cardiac magnetic resonance imaging substudy. Am. Heart J. 2009; 157(3):541-7.Matsuyoshi Y. N., Nishiyama A., Takaki М. et al. Left ventricular function of isoproterenol-induced hypertrophied rat hearts perfused with blood: mechanical work and energetics. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2009; 297: H1736-43.Prunier F., Gaertner R., Louedec L. et al. Doppler echocardiographic estimation of left ventricular end-diastolic pressure after MI in rats Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002; 283: H346-52Devereux R. B., Wallerson D. C., de Simone G. et al. Evaluation of left ventricular hypertrophy by M-mode echocardiography in patients and experimental animals. Am. J. Card. Imag. 1994; 8: 291-304.Капелько В. И., Лакомкин В.Л., Лукошкова Е. В. и др. Комплексное исследование сердца крыс при поражении изопротеренолом Кардиология 2014; 3: 46-56Казаченко А.А., Оковитый С. В., Куликов А. Н. и др. Экспериментальное моделирование хронической сердечной недостаточности. Биомедицина 2013; 3: 41-8.Krenek P., Kmecova J., Kucerova D. et al. Isoproterenol-induced heart failure in the rat is associated with nitric oxide-dependent functional alterations of cardiac function Eur J Heart Fail 2009; 11: 140-6.Европейская конвенция об охране позвоночных животных, используемых для экспериментов и в других научных целях (ETS №123). Страсбург, 18 марта 1986 года, http://conventions.coe.int / Treaty /EN/Treaties /PDF/123-Arev. pdf.Беляев Н. Н., Рысулы М. Р., Ахметов Е.А. и др. Способ регенерации сердечной мышцы гемопоэтическими стволовыми клетками при экспериментальном инфаркте миокарда Инновационный патент РК №22596. 2010 26 апреля.Беляев Н. Н., Рысулы М. Р., Исабекова А. С. и др. Влияние IL-3 на регенеративно-индукционную активность гемопоэтических стволовых клеток костного мозга при экспериментальном инфаркте миокарда. КТТИ 2009; IV(4): 50-4.Feng W. , Li W. The study of ISO induced heart failure rat model. Exp. Mol. Pathol. 2010; 88: 299-304.Райдинг Э. Эхокардиография Практическое руководство Москва: МЕДпресс-информ; 2010.StatPlus 2007 Professional, htpp://www. analystsoft. com/ru/.Pawlush D. G. , Moore R. L. , Musch T. L. et al. Echocardiographic evaluation of size, function, and mass of normal and hypertrophied rat ventricles. J. Appl. Physiol. 1993; 74: 2598-605.Litwin S. E. , Katz S. E. , Morgan J. P. et al. Long-term captopril treatment improves diastolic filling more than systolic performance in rats with large myocardial infarction J Am Coll Cardiol 1996; 28: 773-81Овчинников А. Г. , Агеев Ф.Т. , Мареев В. Ю. Методические аспекты применения допплерэхокардиографии в диагностике диастолической дисфункции левого желудочка Сердечная недостаточность 2000; 2: 66-70.Poulsen S. H. , Jensen S. E. , Guitzsche O. et al. Evaluation and prognostic significance of left ventricular diastolic function assessed by Doppler echocardiography in the early phase of a first acute myocardial infarction. Eur. Heart J. 1997; 18: 1882-9.Orlic D., Kajstura J., Chimenti S. et al. Mobilized bone marrow cells repair the infarcted heart, improving function and survival PNAS USA 2001; 98: 10344-9.Orlic D. , Kajstura J. , Chimenti S. et al. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium. Nature 2001; 410: 701-5.Nishikawa S. I., Nishikawa S. , Hirashima M. et al. Progressive lineage analysis by cell sorting and culture identifies FLK1 + VEcadherin + cells at a diverging point of endothelial and hemopoietic lineages. Development 1998; 125: 1747-57.Rafii S. , Lyden D. Therapeutic stem and progenitor cell transplantation for organ vascularization and regeneration Nat Med 2003; 9: 702-12.Fazel Sh., Cimini M. , Chen L. Cardioprotective c-kit+ cells are from the bone marrow and regulate the myocardial balance of angiogenic cytokines J. Clin. Invest. 2006; 116: 1865-77.Shabbir A. L., Zisa D., Suzuki G. et al. Heart failure therapy mediated by the trophic activities of bone marrow mesenchymal stem cells: a noninvasive therapeutic regimen Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009; 296(6): H1888-97Nadal-Ginard B. , Fuster V. Myocardial cell therapy at the crossroads. Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2007; 4: 1.Adler E. D., Maddox T. M. Cell therapy for cardiac disease: where do we go from here? Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2007; 4: 2-3.Kubo H. , Jaleel N. , Kumarapeli A. et al. Increased cardiac myocyte progenitors in failing human hearts. Circulation 2008; 118: 649-57Rupp S. , Koyanagi M. , Iwasaki M. et al. Characterization of long-term endogenous cardiac repair in children after heart transplantation. Eur. Heart J. 2008; 29: 1867-72.Balsam L. B., Wagers A. J., Christensen J. L. et al. Hematopoietic stem cells adopt mature hematopoietic fates in ischemic myocardium Nature 2004; 428(6983):668-73.Северова Е. А. , Поминова Н. М. , Денисов Ю. Д. и др. Изменения концентрации С-реактивного белка у инфарктных животных после введения гемопоэтических стволовых клеток из костного мозга. Терапевтический вестник, 2009; Ч. 1, 3(23): 333-4.