Molecular mechanisms of stress-induced changes in metabolism and neuroregulation

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

В условиях современного общества с его высоким темпом жизни, информационной перегрузкой и социально-экономическими вызовами хронический психосоциальный стресс превратился в универсальный фактор, затрагивающий здоровье миллионов людей по всему миру. Длительное воздействие стрессоров ассоциировано с ростом распространения целого спектра патологий, включая депрессию и тревожные расстройства, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа и ожирение. Эта тревожная коморбидность указывает на то, что хронический стресс не просто ухудшает качество жизни, но и запускает глубокие системные нарушения в работе организма [1].

Актуальность исследования молекулярных основ стресс-индуцированных изменений обусловлена необходимостью перехода от описания последствий стресса к пониманию фундаментальных механизмов, связывающих психологическую нагрузку с соматической патологией. Традиционно ключевая роль в стресс-ответе отводится гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-оси) и симпато-адреналовой системе (САС) [2]. Однако в последние годы стало очевидно, что последствия их гиперактивации выходят далеко за рамки классической нейроэндокринной модели. Хронический стресс инициирует каскад взаимосвязанных событий на молекулярном уровне: от гормональных сдвигов и метаболических перестроек до устойчивого воспаления, окислительного стресса и эпигенетического репрограммирования [3]. Эти процессы образуют так называемые самоподдерживающиеся «порочные круги», усугубляющие патологическое состояние даже после прекращения действия стрессора.

Перспективы данной области исследований лежат в плоскости преодоления фрагментарного подхода. Интеграция данных о сигнальных путях (cAMP/PKA, MAPK, NF-κB, Nrf2), метаболических нарушениях и долгосрочных эпигенетических модификациях позволяет построить целостную патогенетическую модель [4]. Такой синтез знаний является необходимым фундаментом для разработки новых терапевтических стратегий, направленных не на симптоматическое лечение, а на разрыв ключевых порочных кругов. В будущем это открывает возможности для таргетной фармакологической коррекции, а также для внедрения персонализированных подходов, учитывающих индивидуальные геномные и эпигеномные профили пациентов для эффективной профилактики и лечения стресс-ассоциированных заболеваний.

 

1. Гормональные изменения

При стрессе в организме активируется комплекс молекулярных и метаболических изменений, направленных на мобилизацию энергии и адаптацию к угрозе. Основные процессы происходят под контролем ГГН-оси и САС.

Катехоламины (кортизол, адреналин и норадреналин) играют важную роль в метаболизме и нейрорегуляции при воздействии на организм стрессовых факторов. При остром стрессе активируется ГГН ось, что способствует мобилизации ресурсов организма: повышается уровень глюкозы в крови за счет снижения активности инсулина, а также активизации глюконеогенеза; активизируются процессы липолиза для получения дополнительной энергии; подавляются несущественные для выживания в конкретный момент времени функции, такие как иммунный ответ и пищеварение [5, 6]. Кортизол регулирует воспалительные процессы, снижает чрезмерную активность иммунной системы. Эти эффекты помогают выжить организму в экстремальных условиях, а также помогают восстановлению гомеостаза после воздействия стресса.

Катехоламины воздействуют на широкий спектр молекулярных мишеней, среди которых основными являются адренорецепторы (α1, β1-3), которые относятся к семейству G-белок-связанных рецепторов и запускают каскады внутриклеточных сигналов, влияя на сердечно-сосудистую и нервную системы [7, 8].

На молекулярном уровне стимуляция β-адренорецепторов приводит к активации аденилатциклазы, повышению уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ)  и активации протеинкиназы А, что приводит к изменениям в кардиомиоцитах, выражающимся в повышении сократимости сердца [9, 10].

Протеинкиназа А перемещается в ядра кардиомиоцитов, активируя белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB). Впоследствии происходит активация генов, связанных с гипертрофией миокарда: гены, кодирующие белки (например, β-миозин тяжелой цепи – MYH7) и гормоны, которые выделяются при перегрузке сердца (например, предсердный натрийуретический пептид - NPPA или ANP) [11]. Данные изменения – первые признаки перестройки метаболизма сердечной мышцы. Также активируются гены (например, PDK4), меняющие, как клетка получает энергию. Повышение экспрессии PDK4 приводит к ингибированию пируватдегидрогеназного комплекса, что снижает использование глюкозы и переключает метаболизм кардиомиоцитов на окисление жирных кислот [12].

CREB также способствует активации других белков (CBP, p300), которые оказывают положительное влияние на сердце во время стресса за счет активации защитных клеточных программ и поддержания митохондриального гомеостаза. Исследования на животных и клеточных моделях показывают, что CBP/p300 участвуют в активации митохондриального стресс-ответа, способствуя экспрессии генов, связанных с защитой клеток, восстановлением митохондрий и продлением жизни [13]. Более высокие уровни CBP/p300 коррелируют с усилением митохондриального ответа на стресс и увеличением продолжительности жизни, что указывает на их роль в поддержании здоровья сердца при хронических нагрузках [14]. CBP/p300 также необходимы для активации адаптивных программ в кардиомиоцитах, которые помогают клеткам справляться с повреждением и поддерживать функцию при неблагоприятных условиях, однако избыточная активация может приводить к патологической гипертрофии и фиброзу [15].

В нервной ткани при воздействии стресса катехоламины активно воздействуют на адренорецепторы (преимущественно α2- и β), относящиеся к семейству G-белок-связанных рецепторов [16]. В центральной нервной системе α2-адренорецепторы играют важную роль в регуляции обратной связи: их активация снижает высвобождение нейромедиаторов, уменьшая чрезмерную стимуляцию нейронов и способствует стабилизации нервной активности при стрессе [17]. β2-адренорецепторы, напротив, при активации катехоламинами усиливают внутриклеточную передачу сигнала через повышение уровня цАМФ, что влияет на возбудимость нейронов, пластичность синапсов и модуляцию памяти и эмоций. Продолжительное воздействие стресса может приводить к увеличению плотности β2-адренорецепторов в нервной ткани, что усиливает реакцию на катехоламины и может способствовать изменению поведения и когнитивных функций [18].

Активируемые при стрессе гормоны ГГН оси способствуют запуску в нейронах сложных молекулярных сигнальных путей, которые быстро перестраивают работу нервной системы и влияют на когнитивные, эмоциональные и поведенческие функции. Основной сигнальный путь, способствующий этим процессам это кальциевый и цАМФ-зависимый каскад, играющий значимую роль в регуляции активности нейронов при воздействии стресса. Повышение внутриклеточного кальция может активировать кальций-зависимые аденилатциклазы, что приводит к увеличению уровня цАМФ и активации протеинкиназы A [19, 20]. Эта цепочка событий регулирует синаптическую пластичность, выживание нейронов, рост аксонов и экспрессию генов, например, через фосфорилирование транскрипционного фактора CREB [21]. Кальций также может запускать каскад реакций через активацию фосфолипазы C, что приводит к высвобождению кальция из внутриклеточных депо и активации протеинкиназы C. В некоторых случаях кальций и цАМФ могут взаимодействовать через Rap1/B-Raf/ERK путь, влияя на долгосрочные изменения в экспрессии генов и функции нейронов. Кроме того, кальций и цАМФ могут по-разному регулировать одни и те же мишени, обеспечивая тонкую настройку нейрональных ответов на стресс [22].

 

2. Влияние на метаболизм

Стресс оказывает комплексное влияние на обмен белков, жиров и углеводов, вызывая характерные метаболические сдвиги.

Углеводный обмен. Стресс-индуцированные изменения опосредуются сложными молекулярными механизмами, включающими гормональные, сигнальные и метаболические пути. В ответ на стресс активируются гормоны и сигнальные молекулы, такие как инсулиноподобные пептиды, биогенные амины и стрессовые гормоны, которые регулируют экспрессию генов и активность ферментов, участвующих в метаболизме углеводов, изменяя уровни гликогена, глюкозы и других сахаров [23].

Во время стресса активация САС и ГГН оси приводит к усиленному распаду гликогена в печени и мышцах. Этот процесс регулируется как на уровне ферментов, так и на уровне экспрессии генов, кодирующих ключевые белки.

Несколько ключевых генов принимают активное участие в процессе гликогенолиза. PYGL (гликогенфосфорилаза, печеночная форма) – катализирует расщепление α-1,4-гликозидных связей в гликогене с образованием глюкозо-1-фосфата, активируется при стрессе через катехоламины [24]. PYGM (гликогенфосфорилаза, мышечная форма) обеспечивает гликогенолиз в мышцах при физической нагрузке и стрессе, за счет активации протеинкиназы А адреналином, что обеспечивает быструю энергию из гликогена [24].

GBE1 (амило-1,4:1,6-глюкантрансфераза) – участвует в регуляции структуры гликогена, но его активность снижается при стрессе, чтобы облегчить распад гликогена. AGL (амило-α-1,6-глюкозидаза) – гидролизует α-1,6-связи в гликогене, обеспечивая полное его расщепление [25]. PGM1 (фосфоглюкомутаза) – превращает глюкозо-1-фосфат в глюкозо-6-фосфат, который далее может использоваться в гликолизе или дефосфорилироваться в печени для выхода глюкозы в кровь. G6PC (глюкозо-6-фосфатаза) – обеспечивает превращение глюкозо-6-фосфата в свободную глюкозу, которая поступает в кровь. Экспрессия G6PC усиливается под действием глюкокортикоидов и глюкагона при стрессе [26]. GAA – α-глюкозидаза обеспечивает медленное, но постоянное расщепление гликогена внутри лизосом. Этот механизм служит резервным источником глюкозы при длительном метаболическом стрессе [26].

Ключевые гены и ферменты глюконеогенеза обеспечивают синтез глюкозы из неуглеводных предшественников. Основные ферменты этого пути: пируваткарбоксилаза (ген PC), фосфоенолпируваткарбоксикиназа (PCK1 – цитозольная и PCK2 – митохондриальная формы), фруктозо-1,6-бисфосфатаза (FBP1 или FBP2), и глюкозо-6-фосфатаза (G6PC) [27, 28]. Данные ферменты катализируют этапы глюконеогенеза и определяют его скорость. Их экспрессия регулируется гормонами: глюкагон и глюкокортикоиды стимулируют транскрипцию PCK1 и G6PC, а инсулин подавляет их экспрессию через сигнальные пути, включающие AKT2 и транскрипционные факторы CREB и FOXO1 [29]. Дополнительные гены, такие как FBP2 (особенно в мышцах) и G6PC3, также участвуют в регуляции этого процесса [28]. В разных тканях и условиях стресса уровень экспрессии этих генов может значительно меняться, обеспечивая адаптацию организма к энергетическим потребностям.

Глюконеогенез, индуцируемый глюкокортикоидами и глюкагоном в ответ на стресс, обеспечивает важное долговременное поддержание уровня глюкозы в крови после истощения запасов гликогена. Однако постоянная стимуляция глюконеогенеза вкупе с хронически повышенным уровнем глюкокортикоидов и катехоламинов создает метаболический фон, предрасполагающий к развитию инсулинорезистентности, которая является ключевым патогенетическим звеном, связывающим хронический стресс с развитием метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний [30].

Инсулинорезистентность связана с нарушением работы множества генов и ферментов, участвующих в передаче сигнала инсулина, метаболизме глюкозы и липидов, а также в воспалительных и стрессовых реакциях. Ключевые гены включают INSR (рецептор инсулина), IRS1/2 (субстраты инсулинового рецептора), а также гены, регулирующие эндоцитоз инсулинового рецептора (например, DNM1, DNM2, CBL, SH3GL1) [31, 32]. Важную роль играют транскрипционные факторы PPAR-γ, FOXO1, CRTC2 и глюкокортикоидный рецептор, которые регулируют экспрессию генов, влияющих на чувствительность к инсулину [33]. Нарушения в сигнальных путях, таких как NF-κB, TLR и TNF-α, способствуют развитию воспаления, в которых задействованы гены NFKBIA, IKBKB, TRAF2 и HMGA1 [34]. Среди ферментов важны глюкозо-6-фосфатаза, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, а также ферменты липидного обмена, такие как синтаза жирных кислот и фосфолипазы A2 [35]. Нарушения экспрессии данных генов приводят к снижению эффективности передачи сигнала инсулина, нарушению транспорта глюкозы и развитию хронического воспаления.

Липидный обмен. Стресс оказывает сложное и многогранное влияние на жировой обмен, причем эффекты зависят от продолжительности и характера стрессового воздействия. При остром стрессе активируется ГГН ось и симпатическая нервная система, что приводит к высвобождению кортикотропин-рилизинг-гормона, катехоламинов и глюкокортикоидов, стимулирующих липолиз в жировой ткани, снижению аппетита и потере массы тела [36, 37]. Однако хронический стресс, напротив, способствует накоплению висцерального жира и развитию ожирения, главным образом за счет длительного повышения уровня глюкокортикоидов и нейропептида Y, которые стимулируют аппетит и усиливают отложение жира [36].

На молекулярном уровне кортизол способствует накоплению триглицеридов (ТГ) в висцеральных адипоцитах, который связывается с глюкокортикоидными рецепторами, плотность которых особенно высока в висцеральной жировой ткани, активирует транскрипцию гена липопротеинлипазы (LPL) – фермента, ответственного за гидролиз ТГ из циркулирующих липопротеинов и транспорт жирных кислот внутрь адипоцитов [38]. Повышенная экспрессия и активность LPL в висцеральных адипоцитах приводит к усиленному захвату жирных кислот и их реэстерификации в ТГ, что способствует увеличению объема жировых клеток и накоплению жира в абдоминальной области [39]. В условиях хронического стресса или воспаления этот процесс усугубляется: воспалительные цитокины и гиперинсулинемия также могут модулировать экспрессию LPL и усиливать липогенез [40]. В результате формируется метаболически активное висцеральное ожирение, связанное с инсулинорезистентностью и повышенным риском метаболических нарушений.

Активация липолиза катехоламинами происходит через связывание с β1-, β2- и β3-адренорецепторами на поверхности адипоцитов, что приводит к активации Gs-белка и стимуляции аденилатциклазы, увеличивающей уровень цАМФ в клетке [41]. Повышение цАМФ активирует протеинкиназу A, которая фосфорилирует и активирует ключевой липолитический фермент – гормон-чувствительную липазу, а также белки, регулирующие доступ липаз к жировым каплям [42]. В результате запускается расщепление ТГ с высвобождением жирных кислот и глицерина. Для максимальной активации липолиза через β3-адренорецепторы дополнительно задействуются пути с участием киназы Src и MAP-киназы ERK [43].

Во время стресса в условиях снижения уровня инсулина и усилении процесса липолиза приводит к поступлению жирных кислот в печень для β-окисления и образования кетоновых тел. Здесь на молекулярном уровне ключевую роль играет фермент HMG-CoA-синтаза 2, регулирующий скорость образования кетоновых тел, его экспрессия и активность усиливаются под действием стрессовых гормонов и факторов, таких как PPARα и FGF21 [44]. Таким образом, происходит частичная перестройка метаболизма на новый источник энергии – кетоновые тела, в частности β-гидроксибутират, который выступает в том числе сигнальными молекулами, влияя на экспрессию генов через модификацию гистонов, что связывает энергетический статус клетки с регуляцией метаболизма и стресс-ответа [45]. Метаболизм кетоновых тел вызывает умеренный митохондриальный оксидативный стресс, который запускает адаптивные механизмы защиты: активацию Nrf2, сиртуинов и АМФ-активируемой протеинкиназы, что способствует антиоксидантной и противовоспалительной активности и улучшению митохондриальной функции [46]. В условиях хронического стресса или метаболических нарушений снижение кетогенеза связано с развитием жировой дистрофии печени и нарушением энергетического обмена [44].

Стресс, в особенности хронический, способствует структурным и функциональным изменениям бурой жировой ткани: увеличивается масса ткани, размер адипоцитов и происходит переход к фенотипу, более характерному для белой жировой ткани, с накоплением триглицеридов и снижением термогенной активности [47]. Стресс также активирует накопление митохондриальных РНК и активацию киназы PKR, что приводит к снижению уровня UCP1, но увеличению продукции гормона FGF21, способствующего нарушению терморегуляции, снижению активности бурой жировой ткани и накоплению висцерального жира [48].

Белковый обмен. На молекулярном уровне стресс запускает целый ряд изменений в белковом обмене, главным образом через активацию интегрированного стресс-ответа и гормональные сигналы. При стрессе активируются киназы, фосфорилирующие фактор инициации трансляции eIF2α, который катализирует первый этап инициации синтеза белка, способствуя связыванию инициаторной тРНК с рибосомными субъединицами. Это приводит к общему снижению синтеза белка, но одновременно усиливает синтез специфических стресс-адаптивных белков, включая молекулярные шапероны и антиоксидантные ферменты [49].

При стрессе запускает катаболизм белков через несколько молекулярных путей, основными из которых являются убиквитин-протеасомная система и аутофагия. Под действием стрессовых факторов, таких как окислительный стресс и повышение уровня кортизола, активируется экспрессия генов E3-лигаз (например, MuRF1, MAFbx и Atrogin-1), что приводит к маркировке белков убиквитином и их деградации в протеасоме [50]. Важным триггером является активация транскрипционного фактора NF-κB, который стимулирует экспрессию генов убиквитин-протеасомной системы в ответ на провоспалительные сигналы и протеолиз-индуцирующие факторы [51]. Каспаза-3 запускает начальный этап распада миофибрилл, расщепляя актомиозиновые комплексы и подготавливая белки к дальнейшей деградации [52], а повышение внутриклеточного кальция при стрессе активирует кальпаины – Ca2+-зависимые протеазы, разрушающие структурные белки, такие как джунктофилины [53].

Если стрессовое воздействие связано с энергетическим дефицитом, то активируется аутофагия [54]. Ключевые регуляторы этих процессов – сигнальные пути mTOR и AMPK: при стрессе подавляется активность mTOR ингибируя синтез белка и стимулируя аутофагию, а AMPK активируется в ответ на снижение уровня энергии, усиливая катаболические процессы, что обеспечивает быстрое накопление аминокислот и поддержание клеточного гомеостаза в неблагоприятных условиях [55, 56].

Ингибирование mTORC1 приводит к уменьшению экспрессии генов рибосомных белков, снижению синтеза рРНК и нарушению сборки рибосом, что в итоге ограничивает общий уровень трансляции [57]. При хроническом стрессе, подавление mTORC1 становится устойчивым, что еще сильнее угнетает синтез белка, кроме того, снижает трансляцию мРНК, кодирующих компоненты трансляционного аппарата, что дополнительно ограничивает способность клетки к синтезу белка [58]. При стрессе снижение активности mTORC1 является ключевым молекулярным механизмом, ограничивающим рибосомный биогенез и общий синтез белка, что позволяет клетке экономить ресурсы и адаптироваться к неблагоприятным условиям [59].

 

3. Воспаление и окислительный стресс

Воспаление. При воздействии стресса кортизол способен подавляет иммунную систему, снижая выработку провоспалительных цитокинов и активность иммунных клеток, что защищает организм от чрезмерного воспаления [60]. Однако при хроническом стрессе, в организме развивается слабое, но постоянное воспаление. Кортизол является мощным иммуносупрессором, но при продолжительном стрессе иммунные клетки становятся менее чувствительными к его действию. Это происходит по нескольким причинам: во‑первых, снижается экспрессия глюкокортикоидных рецепторов (кодируются геном NR3C1) в иммунных клетках, из-за чего кортизол хуже связывается с мишенью и не может полноценно подавлять воспаление [61]. Во‑вторых, хронический стресс активирует сигнальный путь MAPK p38, который фосфорилирует NR3C1, нарушая его считывание и как следствие снижение способности запускать противовоспалительные гены [61, 62]. В‑третьих, при длительном стрессе увеличивается уровень провоспалительных цитокинов за счет повышенной активности транскрипционного фактора NF-κB, который запускает экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и TNF-α, блокирующих дополнительно сигналы от глюкокортикоидных рецепторов и усиливающих воспалительный ответ [63]. В результате, несмотря на высокий уровень кортизола, иммунная система перестает адекватно реагировать на его иммуносупрессивное действие, и развивается хроническое воспаление [64].

Окислительный стресс. Возникает при стрессе из-за дисбаланса между образованием активных форм кислорода (АФК) и способностью антиоксидантных систем их нейтрализовать. В норме АФК участвуют в клеточной сигнализации, но при стрессе их уровень резко возрастает из-за активации митохондрий, NADPH-оксидазы и других ферментов, а также снижения активности антиоксидантных ферментов [65]. Избыточные АФК повреждают липиды, белки и ДНК, вызывая нарушение функций клеток и запускают программируемую клеточную гибель. Окислительный стресс также нарушает работу митохондрий и эндоплазматического ретикулума, что усиливает образование АФК [66]. Клетка пытается компенсировать стресс активацией защитных путей, например, через транскрипционный фактор Nrf2, который регулирует экспрессию антиоксидантных белков, однако при сильном или длительном стрессе эти механизмы истощаются. В результате развивается хроническое повреждение тканей, что лежит в основе многих заболеваний, включая нейродегенеративные, сердечно-сосудистые и метаболические патологии [67, 68].

При стрессе происходит усиление метаболизма, что приводит к накоплению свободных радикалов, основным источником которых являются митохондрии, где при ускоренном дыхании увеличивается утечка электронов на комплексе I и III, что приводит к образованию супероксид-аниона (O2^-). Дополнительно активируются ферменты NADPH-оксидазы и ксантиноксидаза, а также усиливается окисление в микросомах, что увеличивает генерацию АФК, которые могут взаимодействовать с оксидом азота, образуя пероксинитрит – мощный окислитель, повреждающий белки, липиды и ДНК [69]. Повышенный уровень АФК активирует сигнальные пути, такие как NF-κB, MAPK и Nrf2, что влияет на экспрессию генов, связанных с воспалением и антиоксидантной защитой. При превышении возможностей антиоксидантных систем развивается окислительный стресс, приводящий к клеточному повреждению и запуску апоптоза [70–72].

Окислительный стресс и воспаление тесно взаимосвязаны друг с другом, формируя порочный круг, который поддерживает и усиливает клеточное повреждение. АФК инициируют активацию транскрипционного фактора NF-κB, что приводит к увеличению продукции провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α. Последний, в свою очередь, стимулирует активность NADPH-оксидазы, что приводит к дополнительному образованию АФК и дальнейшему усилению окислительного стресса [73, 74]. Повышенный уровень АФК вызывает повреждение митохондрий, что приводит к выходу митохондриальной ДНК в цитозоль, которая активирует инфламмасому NLRP3, что запускает каскад воспалительных реакций и приводит к увеличению секреции интерлейкина-1β, который вместе с другими провоспалительные цитокинами дополнительно поддерживают воспаление и окислительный стресс, замыкая порочный круг [74]. Молекулярный путь NF-κB и NLRP3 в контексте влияния АФК и последующего увеличения интерлейкина 1 бета – это взаимосвязанный цикл, поддерживающий хроническое воспаление и клеточное повреждение.

 

4. Эпигенетические изменения

Наиболее значимые факторы эпигенетических изменений при стрессе включают метилирование ДНК и регуляцию экспрессии генов с помощью микроРНК.

Метилирование ДНК. Стресс-индуцированное метилирование ДНК реализуется через активацию или подавление ферментов ДНК-метилтрансфераз, которые добавляют метильные группы к цитозинам, изменяя экспрессию генов, связанных с реакцией на стресс. Под воздействием стрессовых факторов, происходит изменение метилирования промоторов некоторых генов (например, NR3C1, SLC6A4, FKBP5, BDNF, MAO), что может приводить к долгосрочным изменениям в регуляции гормонального и нейротрансмиттерного баланса [75]. Данные эпигенетические модификации могут проявляться гиперметилированием (приводит к подавлению экспрессии), а также гипометилированием (активация экспрессии) и часто зависят от типа и длительности стресса [76]. Важную роль играют сигнальные пути, активируемые стрессом, которые регулируют активность ДНК-метилтрансфераз и взаимодействие с другими эпигенетическими механизмами. В некоторых случаях изменения метилирования могут быть обратимыми, но при длительном или раннем воздействии стресса они способны сохраняться на протяжении жизни и даже передаваться следующему поколению, что обеспечивает гибкую, но иногда и стойкую перестройку экспрессии генов в ответ на стрессовые воздействия [77].

МикроРНК (miR). Представляют из себя небольшие некодирующие участки РНК длинной около 22 нуклеотидов, регулирующие экспрессию генов посттранскрипционно. При стрессе они играют важную роль в эпигенетической регуляции, воздействуя на ферменты, модифицирующие гистоны, такие как гистоновые ацетилтрансферазы, деацетилазы, метилтрансферазы и деметилазы, а также на зрелые мРНК, влияя на экспрессию генов, что может приводить к подавлению или активации синтеза различных белков [78, 79].

МикроРНК способны регулировать доступность хроматина и активность стресс-ответных генов, способствуя адаптации клеток к неблагоприятным условиям [78]. Между микроРНК и эпигенетическими механизмами существует обратная связь: сами микроРНК могут подвергаться регуляции через модификации гистонов, что формирует сложную сеть взаимного контроля. Метилирование промоторных областей генов микроРНК может подавлять их транскрипцию, тогда как деметилирование способствует их активации [80]. Модификации гистонов (ацетилирование и метилирование) регулируют доступность хроматина для транскрипционных факторов и РНК-полимеразы II, что также определяет, будет ли ген микроРНК активен или репрессирован. Нарушения в сети взаимного регулирования между микроРНК и эпигенетическими механизмами лежат в основе хронических стресс-ассоциированных заболеваний, включая метаболические и нейродегенеративные патологии [81].

Среди наиболее значимых микроРНК, изменяющих свою экспрессию при стрессе, выделяют:

miR-218 – ключевой регулятор устойчивости к стрессу и синаптической пластичности в префронтальной коре, действующий через рецептор DCC и гистондеацетилазы [82];

miR-30a – проявляет защитные эффекты, снижая окислительный стресс и апоптоз, и участвует в формировании долговременных последствий раннего стресса [83];

miR-34c – модулирует тревожное поведение, подавляя экспрессию рецептора CRFR1 в миндалине, а также участвует в поддержании митохондриальной функции [84];

miR-16, miR-21, miR-134 – вовлечены в регуляцию апоптоза и воспалительных процессов [85, 86].

Заключение

Данная работа детализирует сложные молекулярные механизмы, лежащие в основе стресс-индуцированных изменений метаболизма и нейрорегуляции. Воздействие стресса на организм вызывает многочисленные изменения, среди которых важную роль играют гормональные изменения, метаболические перестройки, воспаление, окислительный стресс и эпигенетические модификации.

Проведенный анализ позволяет интегрировать данные о молекулярных механизмах стресс-ответа в целостную патогенетическую модель, где ключевые системы, такие как нейроэндокринная, метаболическая, воспалительная и эпигенетическая не просто функционируют параллельно, а тесно переплетаются, формируя самоподдерживающиеся порочные круги. Это объясняет, как изначально адаптивная реакция на острый стресс трансформируется при хроническом воздействии в устойчивую патологию.

Нейроэндокринная дисрегуляция выступает драйвером системных нарушений, инициирующим звеном которой является гиперактивация ГГН-оси и САС. Однако при хроническом стрессе поддерживаемый выброс кортизола и катехоламинов перестает быть адаптивным. Развивается глюкокортикоидная резистентность иммунных клеток, активирующая провоспалительные пути. В итоге, система, предназначенная для подавления воспаления, способствует переходу в хроническую форму. Одновременно катехоламины через β-адренорецепторы и сигнальные каскады (cAMP/PKA/CREB, MAPK) постоянно стимулируют катаболические процессы и работу сердца, создавая предпосылки для метаболического истощения и кардиопатологии.

Параллельно в организме начинаются метаболические перестройки. Происходит активация гликогенолиза и глюконеогенеза, которые при хроническом стрессе приводят к устойчивой гипергликемии. Последняя, в сочетании с повышенным уровнем свободных жирных кислот из-за стимуляции липолиза (через HSL и ATGL) и кортизол-зависимым накоплением висцерального жира (через активацию LPL), создает фон для развития инсулинорезистентности. Нарушение инсулиновой сигнализации замыкает первый порочный круг: инсулинорезистентность еще больше усугубляет гипергликемию и дислипидемию, способствуя развитию метаболического синдрома, который вкупе с глюкокортикоидной резистентностью приводят к активации провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6). Они, в свою очередь, напрямую вмешиваются в инсулиновую сигнализацию, углубляя инсулинорезистентность и формируя второй порочный круг.

Одновременно с этим, окислительный стресс, генерируемый митохондриями, NADPH-оксидазами и усиленным β-окислением, активирует инфламмасому NLRP3, что приводит к выработке ключевого провоспалительного цитокина IL-1β. АФК активируют NF-κB, который стимулирует выработку провоспалительных цитокинов, а те, в свою очередь, могут усиливать продукцию АФК, замыкая третий порочный круг, который является центральным исполнительным механизмом повреждения клеток и тканей.

Все описанные процессы находят свое отражение в долговременных эпигенетических изменениях. Гиперметилирование промоторов генов NR3C1 и FKBP5 закрепляет дисрегуляцию ГГН-оси и глюкокортикоидную резистентность. Модификации гистонов и изменение экспрессии микроРНК перепрограммирует работу нейронов и клеток периферических тканей. Важнейшим следствием является то, что эти эпигенетические метки создают «молекулярную память» о стрессе, которая сохраняется долгое время после прекращения действия самого стрессора и может передаваться трансгенерационно, объясняя наследственную предрасположенность к стресс-ассоциированным заболеваниям.

Подводя итог, можно отметить, что молекулярные последствия хронического стресса представляют собой не линейную цепь событий, а сложную сеть, где нарушение в одной системе неизбежно влечет за собой сбой в других. Дисрегуляция гормональных осей, метаболические изменения, вялотекущее воспаление и окислительный стресс, закрепленные на эпигенетическом уровне, образуют устойчивый патологический процесс, который объясняет коморбидность психических (тревога, депрессия), метаболических (ожирение, диабет 2 типа) и сердечно-сосудистых заболеваний.

Дальнейшие исследования и терапевтические стратегии будущего должны быть направлены на разрыв перечисленных порочных кругов, что требует комплексного подхода, сочетающего фармакологическую коррекцию метаболических и воспалительных нарушений, а также на внедрении персонализированных подходов, основанных на геномных маркерах пациента.

About the authors

Sergey Karabanov

V.M. Gorbatov Federal Research Center for Food Systems

Author for correspondence.
Email: karabans89@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1688-4045
SPIN-code: 8046-1515

Candidate of Veterinary Sciences, Researcher of Experimental clinic and research laboratory for bioactive substances of animal origin

Russian Federation, 109316, Moscow, st. Talalikhina, 26

Liliya Fedulova

V.M. Gorbatov Federal Research Center for Food Systems

Email: l.fedulova@fncps.ru
ORCID iD: 0000-0003-3573-930X
SPIN-code: 4079-2394

Doctor of Technical Sciences, Professor of RAS, Head of the Experimental clinic and research laboratory for bioactive substances of animal origin

Russian Federation, 109316, Moscow, st. Talalikhina, 26

Ekaterina Vasilevskaya

V.M. Gorbatov Federal Research Center for Food Systems

Email: e.vasilevskaya@fncps.ru
ORCID iD: 0000-0002-4752-3939
SPIN-code: 8668-7770

Candidate of Technical Sciences, Researcher of Experimental clinic and research laboratory for bioactive substances of animal origin

Russian Federation, 109316, Moscow, st. Talalikhina, 26

Anastasiya Kibitkina

V.M. Gorbatov Federal Research Center for Food Systems

Email: a.kibitkina@fncps.ru
ORCID iD: 0000-0001-6934-7342
SPIN-code: 7063-6360

Research assistant of Experimental clinic and research laboratory for bioactive substances of animal origin

Russian Federation, 109316, Moscow, st. Talalikhina, 26

References

Supplementary files