The role of synucleins in epileptogenesis

Cover Page


Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Synucleinopathies are a group of disorders associated with abnormal aggregation of synuclein family proteins. Aggregated alpha-synuclein serves as a histopathological hallmark of Parkinson disease and several other synucleinopathies, including dementia with Lewy bodies and multiple system atrophy.

Under physiological conditions, alpha-, beta-, and gamma-synucleins exist in monomeric form and perform several functions, including regulation of synaptic transmission and intracellular transport. However, under the influence of various pathological factors, these proteins may undergo aggregation, acquire toxic properties, and thereby contribute to the development of neuropathological conditions.

Nevertheless, synuclein aggregation–related disturbances are not confined to neurodegenerative disorders and may affect multiple organ systems. Considering that most of these diseases are currently incurable and lack reliable biomarkers for early diagnosis, investigation of synuclein function remains an important area of neuroscience research.

In this review, we critically examine the impact of pathological synuclein behavior on the organism and their involvement in processes associated with seizures and epilepsy.

In recent decades, accumulating evidence suggests that alpha-synuclein may play a substantial role in epileptogenesis. Pathological aggregation of this protein contributes to activation of neurotoxic mechanisms, including enhancement of oxidative stress, induction of neuroinflammation, and reduced efficiency of neurotransmitter release. Experimental and clinical studies indicate that alpha-synuclein dysfunction may promote the development of seizure activity. Of particular interest are studies demonstrating elevated concentrations of alpha-synuclein in the serum and cerebrospinal fluid of patients with pharmacoresistant epilepsy, which may reflect both its involvement in disease pathogenesis and its potential utility as a biomarker.

There is also a rationale for investigating the role of other family members, beta- and gamma-synucleins, although currently available data is limited. Systematization and synthesis of accumulated evidence on the possible association between synucleins and epileptic processes may contribute to a more profound understanding of the molecular mechanisms of epileptogenesis, identification of novel therapeutic targets, and development of methods for early diagnosis.

Full Text

ЭПИЛЕПСИЯ: ЭТИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Эпилепсия — одно из наиболее распространённых неврологических заболеваний, которое характеризуется повторяющимися эпилептическими приступами [1]. Эти приступы вызваны аномальной электрической активностью нейронов головного мозга [2, 3]. Эпилепсией страдают около 50 млн человек во всём мире и более 340 тыс. — в России, при этом до 30% случаев не поддаются эффективному лечению. Этиология заболевания может быть обусловлена повреждениями мозга вследствие травмы, инсульта, опухоли, врождённых пороков развития [4] или аутоиммунных реакций организма, например при анти-NMDA-рецепторном энцефалите (NMDA — N-метил-D-аспарагиновая кислота, N-methyl-D-aspartate) [5].

Современные исследования показывают, что генетическая предрасположенность играет ключевую роль в эпилепсии [6], особенно в случаях, не обусловленных очевидными повреждениями мозга [7]. Существуют более 500 генов, связанных с эпилептическими расстройствами [8]. Развитие эпилепсии часто ассоциировано с мутациями в генах, которые кодируют ионные каналы, регулирующие нейронную возбудимость: например, в генах натриевых (SCN1A) [9], калиевых (KCNQ2/KCNQ3) [9], кальциевых (CACNA1A) [10] и хлорных (CLCN2) [11] каналов. Важную роль также играют гены STXBP1, LGI1, GRIN2A, кодирующие белки, которые отвечают за синаптическую передачу [12–14].

Эпилепсия — гетерогенное заболевание, возникающее вследствие множества причин, включая структурные, метаболические, иммунные и генетические факторы. Поиск новых механизмов, генов и молекул, участвующих в эпилептогенезе, является перспективным направлением в биологии и медицине. С недавних пор начали появляться данные о вкладе белков синуклеинов в развитие эпилептиформной активности мозга. Исследования в этой области открывают новые перспективы в диагностике, особенно на ранних этапах заболевания, и в лечении эпилепсии, позволяя перейти к персонализированной медицине.

БЕЛКИ СЕМЕЙСТВА СИНУКЛЕИНОВ

Синуклеины — это небольшие белки, которые преимущественно экспрессируются в центральной нервной системе (ЦНС) [15]. Семейство белков включает три типа синуклеинов: альфа-, бета- и гамма-синуклеины [16, 17]. Их краткая характеристика представлена в табл. 1 [18–75].

 

Таблица 1. Основные характеристики белков семейства синуклеинов

Table 1. Main characteristics of synuclein family proteins

Характеристики

Альфа-синуклеин

Бета-синуклеин

Гамма-синуклеин

Структура

Белок из 140 аминокислот. Состоит

из 3 доменов:

1) N-концевой области (остатки 1–60): амфипатический, содержит повторы,

связывает липиды;

2) гидрофобный NAC-домен (остатки 61–95): ключевой для агрегации;

3) C-терминальный (остатки 96–140): кислый, неструктурированный, участвует в шапероновой активности [18]

Белок из 134 аминокислот. Состоит из 3 доменов, но в нём отсутствует часть NAC-домена (примерно 11 аминокислотных остатков), критического для агрегации [19]

Белок из 127 аминокислот. Состоит из 3 доменов. Имеет N-терминальный, NAC- и C-терминальный домены, но его структура и свойства отличаются от альфа-синуклеина [20, 21]

Локализация

В цитоплазме нейронов, пресинаптиче-

ских окончаниях, в нейронах центральной нервной системы (неокортексе, гиппокампе, базальных ганглиях, таламусе и мозжечке) [22], в периферической нервной системе, клетках крови и некоторых органах других систем [23]

Высокая концентрация в неокортексе, гиппокампе, базальных ганглиях [24, 25]

Периферическая нервная система [26, 27], в центральной нервной системе обнаруживается в таламусе, гиппокампе [28, 29], в периферических тканях (молочные железы, яичники) [30–33]

Нормальные функции

Регуляция синаптической передачи и высвобождения нейромедиаторов [34–36];

стабилизация синаптических везикул [34];

модуляция кальциевых сигналов [37, 38];

регуляция митохондриальной функции [39].

Подавляет синтез дофамина, ингибируя экспрессию и активность тирозингидроксилазы [40]

Модуляция высвобождения нейромедиаторов и синаптической активности [41, 42];

протекторная функция [25, 43, 44];

ингибирование агрегации альфа-синуклеина in vitro, шапероновая активность [45];

связывание металлов и влияние на гомеостаз [43]

Регуляция цитоскелета (взаимодействие с микротрубочками) [27];

регуляции клеточного цикла [46];

участвует в пролиферации астроцитов [47];

регуляция процесса выброса нейромедиатора [41];

ингибирование агрегации альфа-синуклеина [48]

Склонность к агрегации

и механизмы

нарушений

Очень высокая. Механизмы: взаимодействие с липидами и другими белками. Образует токсичные олигомеры, протофибриллы и фибриллы (основной компонент телец Леви) [34].

Наследственные мутации (A53T, A30P, E46K и др.) ускоряют олигомеризацию [49].

Взаимодействие с липидами и другими белками, посттрансляционные модификации (фосфорилирование, нитрование) [50], нарушение протеасомной и аутофагической деградации белка [51] повышают агрегационный потенциал

Низкая. Механизм: отсутствие полного NAC-домена делает его менее склонным к самосборке и агрегации [19]

Умеренная. Механизм:

способен к агрегации, но менее выраженно, чем альфа-синуклеин [20, 51]

Патологии

Синуклеинопатии:

болезнь Паркинсона [52];

деменция с тельцами Леви [53, 54];

мультисистемная атрофия [55]

Болезнь Альцгеймера [56, 57],

деменция с тельцами Леви [58],

прионные заболевания [41]

Онкологические заболевания [59–71], боковой амиотрофический склероз [72, 73], болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви [46, 74, 75]

Примечание: NAC — неамилоидный домен β-компонента (non-amyloid-β component).

Note: NAC, non-amyloid-β component.

 

Синуклеины играют важную роль в работе нервной системы, особенно в процессах синаптической передачи и пластичности. Наибольшее внимание в научных исследованиях уделяется альфа-синуклеину [34], который связан с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона [76] и деменция с тельцами Леви (ДТЛ) [17]. Однако растёт количество данных, указывающих на возможную связь между синуклеинами и эпилепсией [77–79].

Альфа-синуклеин: структура, функции, роль в развитии патологии

Альфа-синуклеин — это небольшой, преимущественно пресинаптический белок, играющий важную роль в работе нервной системы [35]. Он участвует в регуляции синаптической передачи, высвобождении нейромедиаторов и нейрональной пластичности [23]. Однако нарушения его структуры и функций связаны с развитием ряда тяжёлых неврологических заболеваний, включая болезнь Паркинсона, ДТЛ [80] и мультисистемную атрофию [55].

Альфа-синуклеин состоит из 140 аминокислот [81, 82] и может находиться в нескольких структурных состояниях: нормальная мономерная форма, которая способна связываться с мембранами клеток [83]; промежуточная токсичная олигомерная форма [84, 85]; фибриллярная форма [36, 86]. Последняя является нерастворимым белковым отложением, характерным для нейродегенеративных заболеваний [87].

Альфа-синуклеин преобладает в пресинаптических терминалях и участвует в регуляции высвобождения нейромедиаторов [88]. Этот белок взаимодействует с мембранами липидных везикул, влияя на процессы, связанные с экзоцитозом. Альфа-синуклеин преимущественно экспрессируется в нейронах ЦНС, в частности в неокортексе, гиппокампе, базальных ганглиях, таламусе и мозжечке [22]. Он также обнаруживается в периферической нервной системе, клетках крови и некоторых органах других систем [23].

Основными функциями альфа-синуклеина являются регуляция высвобождения нейромедиаторов [34–36], стабилизация синаптических везикул [34], модуляция кальциевых сигналов [37, 38], регуляция митохондриальной функции [39]. В норме этот белок может участвовать в антиоксидантной защите, но при агрегации становится источником оксидативного стресса [89] и митохондриальной дисфункции [90].

Альфа-синуклеин имеет амфифильную N-концевую область, которая позволяет ему связываться с изогнутыми липидными мембранами, такими как у синаптических пузырьков. Этот белок взаимодействует с белками SNARE-комплекса (SNARE — soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor, комплекс рецептора, чувствительного к N-этилмалеимиду) [83], например синтаксином-1 и VAMP2, которые отвечают за слияние везикул с пресинаптической мембраной. Он регулирует скорость экзоцитоза, действует как «тормоз», снижая спонтанное и вызванное высвобождение медиатора [34]. Роль альфа-синуклеина в синаптической передаче заключается в организации резервного пула везикул, упорядочивании и расположении рядом с активной зоной мембраны, где происходит их стыковка с помощью SNARE-комплекса.

Альфа-синуклеин играет ключевую роль в работе нейронов. В нормальных условиях он существует в растворимой мономерной форме, но при патологических изменениях может агрегировать в олигомеры и фибриллы, что приводит к развитию тяжёлых нейродегенеративных заболеваний. Белок не имеет стабильной трёхмерной структуры, в его последовательности есть NAC-домен (NAC — non-amyloid-β component, неамилоидный домен β-компонента) (61–95 аминокислотных остатков) — гидрофобный участок, сильно предрасположенный к образованию β-листов. При связывании с мембранами альфа-синуклеин переходит в альфа-спираль, которая является стабильной формой этого белка. Однако, если мембраны повреждены, липидный состав изменён или количество белка избыточно, альфа-синуклеин не способен удерживаться в альфа-спиральной форме и начинает переходить в бета-складчатые структуры, являющиеся токсичными олигомерами.

In vitro синуклеин агрегирует при условиях высокой концентрации белка; изменения температуры и pH [91]; в присутствии ионов металлов Cu²⁺, Fe³⁺, Mn²⁺ [92]; при модификациях белка, таких как окисление, нитрирование [93], фосфорилирование, потеря С-конца [94]. Всё это ускоряет образование олигомеров и фибрилл.

Условиями агрегации in vivo являются повышение концентрации альфа-синуклеина по причине дупликации или трипликации гена SNCA; мутация альфа-синуклеина; замедление деградации этого белка; нарушение работы протеасом, лизосом и процессов аутофагии. Нарушения в составе липидов мембран, повреждение митохондрий, окислительный стресс, избыток ионов железа и активных форм кислорода провоцируют агрегацию этого белка [95, 96].

Агрегация альфа-синуклеина и нарушение его нормальных функций приводят к патологиям, известным как синуклеинопатии [97]. Основное нейродегенеративное заболевание, связанное с альфа-синуклеином, — это болезнь Паркинсона [52]. В дофаминергических нейронах чёрной субстанции образуются тельца Леви (скопления агрегатов альфа-синуклеина) [98], что ведёт к гибели нейронов, нарушению моторной функции и когнитивным расстройствам [99, 100]. Второе по распространённости нейродегенеративное заболевание — это ДТЛ [53, 54], которая характеризуется накоплением альфа-синуклеина в нейронах коры головного мозга, что приводит к когнитивным нарушениям и деменции [80, 101]. Ещё одно заболевание, связанное с синуклеинопатией, — мультисистемная атрофия [102]. Агрегаты альфа-синуклеина накапливаются не только в нейронах, но и в олигодендроцитах [103], астроцитах, где они вызывают нейротоксичность и нейровоспаление [104, 105]. Это в свою очередь приводит к нарушению автономных функций организма, моторным расстройствам и атаксии [106–108].

Помимо этого, альфа-синуклеин может взаимодействовать с тау-белками и быть вовлечённым в развитие болезни Альцгеймера [109]. Поскольку нарушения в регуляции альфа-синуклеина обусловлены дисфункцией дофаминергической системы [110], последствия этих нарушений связаны с шизофренией и биполярным расстройством [111].

Хотя эпилепсия традиционно не относится к синуклеинопатиям, имеются данные, указывающие на возможную связь этих заболеваний [112]. В частности, высокие концентрации альфа-синуклеина могут нарушать баланс возбуждающих и тормозных систем, способствуя гипервозбудимости нейронов [113].

Несмотря на активные исследования, до сих пор не существует эффективных методов полного предотвращения патологических изменений альфа-синуклеина. Однако понимание его функций и механизмов агрегации открывает перспективы для разработки новых терапевтических стратегий, направленных на лечение нейродегенеративных заболеваний.

Бета-синуклеин: структура, функции, роль в развитии патологии

Бета-синуклеин — один из трёх основных членов семейства синуклеинов наряду с альфа- и гамма-синуклеином [41, 114]. В отличие от альфа-синуклеина, который активно вовлечён в патологические процессы нейродегенеративных заболеваний, бета-синуклеин является белком-шапероном, имея возможность ингибировать агрегацию альфа-синуклеина [115], и выполняет нейропротекторную роль [116]. Однако его точные функции и возможное участие в развитии патологий остаются недостаточно изученными.

Как и альфа-синуклеин, бета-синуклеин — это небольшой белок, состоящий из 134 аминокислот [43]. Ключевое структурное отличие его от альфа-синуклеина — отсутствие NAC-домена, что делает бета-синуклеин менее склонным к агрегации [19]. Этот белок находится в высокой концентрации в головном мозге, особенно в неокортексе, гиппокампе и базальных ганглиях [24, 25].

Одной из функций бета-синуклеина является модуляция высвобождения нейромедиаторов и синаптической активности путём регуляции связывания альфа-синуклеина с синаптическими везикулами [41, 42]. Кроме того, он выполняет протекторную функцию, конкурируя за связывание с мембранами и белковыми комплексами, а также блокируя агрегацию альфа-синуклеина [25, 43, 44]. Это приводит к снижению содержания активных форм кислорода, производимых олигомерной и фибриллярной формами альфа-синуклеина, в нейронах [117] и способствует очищению клеток от потенциально токсичных белковых агрегатов.

Что касается связи бета-синуклеина с нейродегенеративными заболеваниями, его обнаруживали в составе телец Леви [58], что вызывает дискуссии о возможной роли этого белка в патогенезе болезни Паркинсона и ДТЛ. Присутствие бета-синуклеина в спинномозговой жидкости также является маркёром ранней синаптической дисфункции при болезни Альцгеймера [56, 57] и прионных заболеваниях [25].

Бета-синуклеин представляет собой важный компонент синаптической регуляции, обладающий нейропротекторными свойствами. В отличие от альфа-синуклеина, он не склонен к агрегации и может предотвращать развитие патогенных изменений в нейронах. Однако его точная роль в физиологии и патологии остаётся предметом активных исследований.

Гамма-синуклеин: структура, функции, роль в развитии патологии

Гамма-синуклеин — третий представитель семейства синуклеинов. В отличие от альфа-синуклеина, который активно участвует в патогенезе болезни Паркинсона, и бета-синуклеина, обладающего нейропротекторными свойствами, гамма-синуклеин связан с онкологическими заболеваниями и некоторыми нейродегенеративными процессами, такими как боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера и ДТЛ [74].

Гамма-синуклеин, как и другие синуклеины, представляет собой небольшой белок, состоящий из 127 аминокислот [118]. Он, подобно альфа- и бета-синуклеину, имеет N-концевой домен, который участвует в связывании с мембранами и липидами [21]. Как и альфа-синуклеин, гамма-синуклеин имеет центральный NAC-домен, что делает его потенциально склонным к агрегации, и короткий (по сравнению с альфа-синуклеином) C-концевой домен, который регулирует взаимодействие с другими белками [20]. Гамма-синуклеин обладает способностью к олигомеризации в растворе при высоких концентрациях. Однако в клеточной среде его взаимодействие с белками-партнёрами и мембранами, по-видимому, регулирует процесс агрегации, поддерживая белок в мономерном, функциональном состоянии [119].

Высокая концентрация гамма-синуклеина обнаруживается в периферической нервной системе [26, 27], в отличие от альфа- и бета-синуклеина, которые преобладают в ЦНС [120]. Гамма-синуклеин обнаружен в молочной железе [30], яичниках [31], предстательной железе [32] и поджелудочной железе [33]. В головном мозге гамма-синуклеин присутствует, но его концентрация ниже: он обнаруживается в таламусе [28], гиппокампе [22], коре [29] и спинном мозге [72].

Хотя гамма-синуклеин имеет сродство к синаптическим везикулам и может связываться с ними, по сравнению с альфа-синуклеином он не способен взаимодействовать с белками SNARE-комплекса [21]. Как и бета-синуклеин, этот белок обладает шаперонной активностью и может модулировать функции альфа-синуклеина, образуя гетеромультимеры с ним. Это свойство гамма-синуклеина способно снижать количество связанного с синаптическими везикулами альфа-синуклеина, тем самым регулируя процесс выброса нейромедиаторов, таких как глутамат, гамма-аминомасляная кислота и дофамин [41, 121, 122]. Интересно, что гамма-синуклеин, как и бета-синуклеин, имеет способность ингибировать агрегацию альфа-синуклеина [48].

Гамма-синуклеин способен взаимодействовать с компонентами цитоскелета, участвуя в перестройке структуры клеток, влиять на динамику микротрубочек и актинового цитоскелета [27]. Кроме того, он принимает активное участие в липидном обмене как в тканях мозга [123], так и в адипоцитах [124], что приводит к изменениям энергетики и метаболизма всего организма. Есть свидетельства, указывающие на роль гамма-синуклеина в пролиферации астроцитов [47], регуляции клеточного цикла с последующей экспрессией и высвобождением нейротрофического фактора мозга [46].

Известна роль гамма-синуклеина в модуляции сигнальных путей в раковых клетках: он способствует пролиферации [125–127] и метастазированию клеток [128] в некоторых видах опухолей. Высокая экспрессия гамма-синуклеина выявлена при онкологических заболеваниях, таких как рак мочевого пузыря [59, 60], желудка [61, 62], молочной железы [126], яичников [63], предстательной железы [64], лёгких [127], при плоскоклеточном раке ротовой полости [68–71], а также при эндометриальной карциноме [65–67]. Гамма-синуклеин способствует агрессивному течению опухолей, повышая их устойчивость к апоптозу [129], и поэтому рассматривается как потенциальный диагностический биомаркёр и терапевтическая мишень для лечения онкологических заболеваний [60, 68, 130].

Что касается нейропатологий, у некоторых пациентов с болезнью Альцгеймера и ДТЛ [46, 75] обнаружена повышенная концентрация гамма-синуклеина в спинномозговой жидкости. В экспериментальных моделях повышенная концентрация гамма-синуклеина связана с нейротоксичностью и клеточной смертью. Особенно данные эффекты выражены в спинном мозге [131], где приводят к развитию двигательных дефицитов. Было показано, что патологическая агрегация гамма-синуклеина провоцирует распад сети нейрофиламентов и потерю аксонов в двигательных нейронах [73], что способствует патогенезу бокового амиотрофического склероза [72].

В отличие от альфа-синуклеина, который связан с нейродегенерацией, гамма-синуклеин играет значительную роль в онкогенезе. Его функции в ЦНС и периферической нервной системе ещё не до конца ясны, но он может участвовать в регуляции нейрональных процессов. Дальнейшие исследования гамма-синуклеина помогут лучше понять его биологическую роль и разработать новые стратегии лечения нейродегенеративных и онкологических заболеваний.

СВЯЗЬ СИНУКЛЕИНОВ С ПАТОГЕНЕЗОМ ЭПИЛЕПТИФОРМНОЙ АКТИВНОСТИ И ЭПИЛЕПСИИ

Исследование белков семейства синуклeинов в контексте нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Паркинсона, представляет собой одно из наиболее активно развивающихся направлений современной нейробиологии. Вместе с тем данных о возможном участии этих белков в патогенезе эпилепсии значительно меньше. Особое внимание привлекает альфа-синуклеин, патологическая экспрессия и агрегация которого связаны с нарушением нейрональной функции и развитием широкого спектра патологических состояний. Большинство публикаций сосредоточено на клинической значимости альфа-синуклеина и его участии в молекулярных механизмах патогенеза различных нейродегенеративных заболеваний, в то время как бета- и гамма-синуклеины остаются относительно малоизученными.

Если говорить о связи альфа-синуклеина и эпилепсии, то существует несколько согласующихся между собой клинических исследований, выполненных как на детях, так и на взрослых пациентах с эпилепсией. Так, концентрации сывороточного альфа-синуклеина были значительно повышены у детей с эпилепсией и приобретёнными демиелинизирующими заболеваниями ЦНС и коррелировали с показателями тяжести обоих заболеваний [132, 133]. Молодые пациенты, у которых концентрации альфа-синуклеина были выше заданных пороговых значений, полученных с помощью ROC-анализа, имели повышенный в 5 раз риск развития рефрактерной эпилепсии [134]. У взрослых пациентов с резистентной эпилепсией также была повышена концентрация альфа-синуклеина в сыворотке и цереброспинальной жидкости [135]. Данные исследования указывают на возможность использования этого белка как ценного маркёра в клинических исследованиях при оценке тяжести эпилепсии.

Эпилептиформная активность может быть опосредована с другими нейродегенеративными заболеваниями [136]. Например, у пациентов с ДТЛ диагностируется более высокая вероятность эпилептиформных разрядов, что может быть связано с отложениями альфа-синуклеина, которые характерны для данного заболевания. Скопления агрегированного альфа-синуклеина провоцируют сетевую гипервозбудимость, которая может перерасти в судорожную активность. Так, у пациентов с ДТЛ обнаруживается повышенная частота интериктальных разрядов при долгосрочном ЭЭГ-мониторинге (ЭЭГ — электроэнцефалография) [137]. В подтверждение этого в исследовании на трансгенных мышиных моделях ДТЛ со сверхэкспрессией альфа-синуклеина продемонстрированы хроническая гипервозбудимость нейронных сетей и нейровоспаление [138]. Похожее исследование также провела команда C. Tweedy и соавт., где продемонстрирована гиппокампальная гипервозбудимость у мышей с повышенной экспрессией человеческого альфа-синуклеина [113].

В некоторых моделях болезни Паркинсона, характеризующихся аномальным накоплением альфа-синуклеина, также наблюдалась гипервозбудимость, которая проявлялась в виде эпилептически-миоклонических всплесков ЭЭГ, сопровождавшихся мышечными спазмами [139]. У животных отмечены иммуногистохимические изменения в гиппокампе, характерные для сетевой гипервозбудимости, и пониженное содержание кальбиндина, кальций-связывающего белка, который коррелирует с высокими концентрациями альфа-синуклеина [140]. Интересным является тот факт, что эпилептиформные события развивались у трансгенных мышей с повышенной экспрессией альфа-синуклеина [141], в то время как в пилокарпиновой модели эпилепсии у мышей также наблюдалось повышение его экспрессии [142].

Исследование функций белков из семейства синуклеинов с использованием нокаутных моделей животных позволяет в полной мере изучить роль каждого из этих белков по отдельности. Преимущество таких моделей заключается в возможности управляемого выключения определённых генов, ответственных за синтез конкретных синуклеинов, что позволяет создавать разнообразные генетические комбинации. Это в свою очередь даёт возможность изучать свойства нервной ткани в условиях присутствия только одного типа белка, выявляя как их индивидуальные функции, так и потенциальные механизмы взаимокомпенсации между ними. С помощью различных комбинаций выключения генов, ответственных за продукцию определённого синуклеина, можно изучать и эффекты патологического состояния, которое возникает в отсутствие этих белков и противоположно избыточному накоплению таких соединений.

Отдельный интерес представляют исследования, направленные на изучение последствий полного или частичного дефицита синуклеинов в контексте эпилептогенеза. К примеру, в работе [143] у животных с нокаутами по генам, экспрессирующим синуклеины, наблюдались эпилептические эпизоды в ЭЭГ, однако они не были полноценно изучены, поскольку выходили за рамки задач исследователей. Той же командой было проведено ещё одно исследование только на животных, у которых полностью отсутствовал альфа-синуклеин [144]. Авторы также обнаружили эпилептические разряды в ритмической активности головного мозга животных. На сегодняшний день эти исследования остаются единственными источниками сведений о потенциальной связи между дефицитом синуклеинов и развитием эпилептиформной активности.

Тем не менее данные указывают на потенциальную роль мономерных форм синуклеинов, а также состояний, сопровождающихся их отсутствием, в механизмах, лежащих в основе эпилептогенеза. Особенно это актуально для альфа-синуклеина, основная функция которого заключается во взаимодействии с везикулами и регуляции процессов экзоцитоза в нейронах. Соответственно, нокаут гена, кодирующего альфа-синуклеин, может нарушать нормальную нейрональную активность и быть потенциальным источником эпилептических разрядов, что в свою очередь подтверждает важность роли альфа-синуклеина в нормальном функционировании нервной системы.

Здесь можно выделить несколько возможных механизмов развития эпилептиформной активности на фоне синуклеинопатии (рис. 1), основанных на главных функциях самих синуклеинов:

  1. Имеются данные, свидетельствующие о значимой роли дофаминергической системы в формировании судорожной активности. В частности, показано, что блокада дофаминовых D2-рецепторов может повышать порог судорожной готовности и одновременно снижать окислительное повреждение митохондрий в нейронах. Эти данные указывают на дисбаланс активности дофаминовых рецепторов различных подтипов (усиление сигнальных эффектов D1-рецепторов при одновременном снижении активности D2-рецепторов), который может быть связан с развитием лимбической эпилепсии. Предполагается, что изменение дофамин-зависимой сигнализации способствует эпилептогенезу через активацию каскадов клеточной гибели нейронов. Ключевую роль в этих процессах могут играть сигнальные пути, опосредованные протеинкиназой А, внеклеточной сигнал-регулируемой киназой, а также сигнальным комплексом мишени рапамицина у млекопитающих [145].

Дисбаланс систем производства и транспортировки дофамина, вызываемый нарушениями в синтезе синуклеинов [146], может способствовать возникновению гипервозбудимости, характерной для эпилепсии [147]. Альфа-синуклеин играет ключевую роль в регуляции синаптических везикул и нейромедиаторного обмена, особенно в дофаминергических нейронах [148]. Существуют свидетельства [149], что транскрипция гамма-синуклеина в дофаминергических нейронах может изменять уровни дофамина в мозге. При высоких уровнях экспрессии гамма-синуклеина концентрация дофамина падала, в то время как снижение транскрипции гамма-синуклеина приводило к повышенному высвобождению дофамина.

  1. Одной из ключевых гипотез патогенеза эпилепсии является нарушение баланса между возбуждающими и тормозными процессами в нервной системе [150]. На уровне синаптической передачи бета- и гамма-синуклеины регулируют активность альфа-синуклеина, который контролирует функционирование SNARE-комплекса и соответственно — высвобождение основных нейромедиаторов, таких как глутамат и гамма-аминомасляная кислота. Нарушение регуляции альфа-синуклеином процессов высвобождения этих нейротрансмиттеров может привести к дисбалансу ионов натрия, кальция и хлора, что в свою очередь способствует повышенной нейрональной возбудимости и формированию эпилептиформной активности.
  2. Исследования показывают, что внеклеточный мутантный (А53Т) альфа-синуклеин способен образовывать неселективные каналы, проницаемые для разных типов ионов, таких как Na+, K+ и Ca2+ [151]. Это может привести к их аномальному высвобождению и повышенной возбудимости нейронов. При повышенной концентрации альфа-синуклеин склонен агрегироваться, образуя токсичные олигомерные формы, которые способны формировать поры в липидных мембранах через многоступенчатый процесс: первоначальное связывание с анионными липидами и криволинейными участками мембраны, частичное погружение NAC-домена с переходом в β-листовые структуры и последующую сборку кольцеобразных комплексов. Эти структуры постепенно трансформируются в стабильные каналы, нарушающие целостность бислоя и обеспечивающие неконтролируемый ионный ток [152, 153]. Образование пор ведёт к нарушению кальциевого гомеостаза, митохондриальной дисфункции, усилению окислительного стресса, нейротоксичности и активации путей клеточной гибели. Таким образом, порообразование рассматривается как один из ключевых механизмов нейротоксичности при синуклеинопатиях [154, 155], что в конечном итоге может приводить к возникновению судорожных приступов.
  3. Окислительный стресс играет важную роль в развитии эпилепсии. В нормальном мономерном состоянии альфа-синуклеин может выполнять функцию антиоксиданта. Однако при патологических условиях, таких как повышенная экспрессия или агрегация альфа-синуклеина, этот белок утрачивает свои защитные свойства и становится активным индуктором повреждающих процессов. Олигомерный альфа-синуклеин может усиливать воспалительные процессы, продукцию активных форм кислорода [85] и повреждение нейронов [154, 156]. Этот процесс способен провоцировать формирование эпилептогенных очагов, поскольку повреждённые нейроны становятся гипервозбудимыми и склонными к генерации чрезмерной спонтанной активности.
  4. Было показано, что митохондриальная дисфункция и эпилептические припадки тесно связаны друг с другом [157, 158]. В то же время известно, что олигомерный альфа-синуклеин вызывает нарушения в работе митохондрий и энергетическом балансе клеток [159], и это может являться одной из причин развития судорожных припадков. Таким образом, патологическая роль альфа-синуклеина в эпилептогенезе может реализовываться не только через прямое влияние на синаптическую передачу, но и через опосредованные эффекты, связанные с нарушением кальциевого гомеостаза и с митохондриальной дисфункцией.
  5. Нейровоспаление является ключевым фактором, способствующим повышенной нейрональной возбудимости и формированию эпилептиформной активности [160]. Патологические агрегаты альфа-синуклеина, накапливаясь в мозге, активируют микроглию и астроциты, запускают воспалительный ответ и усиливают продукцию провоспалительных цитокинов. Их взаимодействие с Toll-подобными рецепторами и другими сенсорами врождённого иммунитета сопровождается выбросом фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина-1β (IL-1β) и IL-6. Одновременно агрегаты могут индуцировать повреждение лизосом и активацию NLRP3-инфламмасомы, что приводит к активации каспазы-1 и высвобождению IL-1β [161]. Нейровоспаление при накоплении альфа-синуклеина оказывает многоуровневое повреждающее влияние: усиление окислительного стресса, нарушение функции митохондрий и гематоэнцефалического барьера, снижение эффективности фагоцитоза и деградации белка, а также привлечение компонентов адаптивного иммунитета (активация антиген-представляющих клеток и Т-лимфоцитов). В результате нарушаются гомеостаз нейронов и процессы синаптической передачи, что ускоряет прогрессирование нейродегенерации, создавая условия для генерации эпилептиформной активности.

 

Рис. 1. Потенциальные механизмы развития эпилептиформной активности на фоне патологической агрегации альфа-синуклеина (подготовлено с помощью иллюстратора BioRender). SNARE — soluble N-ethylmaleimide–sensitive factor attachment protein receptor; комплекс рецептора, чувствительного к N-этилмалеимиду.

Fig. 1. Potential mechanisms underlying the development of epileptiform activity associated with pathological alpha-synuclein aggregation (created using BioRender). SNARE, soluble N-ethylmaleimide–sensitive factor attachment protein receptor.

 

ТЕРАПИЯ СИНУКЛЕИНОПАТИЙ

Применение препаратов, ингибирующих олигомеризацию синуклеина, рассматривается как один из подходов к терапии синуклеинопатий. В контексте лечения эпилепсии таким средством является цефтриаксон — цефалоспориновый антибиотик третьего поколения, способный подавлять полимеризацию альфа-синуклеина. Предполагается, что взаимодействие С-концевого участка с центральным доменом этого белка препятствует его агрегации и формированию фибрилл. Показано, что связывание цефтриаксона с альфа-синуклеином уменьшает гидрофобные взаимодействия, обусловленные тирозиновыми остатками С-концевого домена, которые инициируют агрегацию [162]. Исследования показали, что цефтриаксон уменьшает судороги и аномальную активность нейронов в головном мозге [163], а также оказывает полезные нейропротекторные эффекты в доклинических моделях неврологического заболевания — болезни Паркинсона [164]. Цефтриаксон проявляет свойства молекулы-модулятора, препятствующей патологической агрегации альфа-синуклеина, поэтому его можно рассматривать как потенциальное средство нейропротекции при синуклеинопатиях.

Доксициклин, антибиотик из группы тетрациклинов, обладает свойствами ингибировать агрегацию альфа-синуклеина и модулировать нейровоспаление. Недавние исследования показали, что модификация молекулы доксициклина может усилить её способность ингибировать агрегацию альфа-синуклеина и нейровоспаление. Это делает его перспективным кандидатом для лечения заболеваний, связанных с патологической активностью альфа-синуклеина, включая эпилепсию [165].

Протеинкиназа 14-3-3 действует как молекулярный шаперон, снижая агрегацию альфа-синуклеина и нейротоксичность, восстанавливая межклеточную сигнализацию в клеточных моделях [166].

Препараты и молекулы, такие как цефтриаксон, производные доксициклина, а также молекулярные шапероны, такие как протеин 14-3-3, демонстрируют потенциал в ингибировании агрегации альфа-синуклеина и могут быть полезны в терапии эпилепсии, связанной с альфа-синуклеином. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить их эффективность и безопасность в клинической практике.

На сегодняшний день единый механизм участия синуклеинов в эпилептогенезе не установлен, что во многом связано с гетерогенностью самого заболевания. Одним из наиболее важных факторов считаются олигомерные формы альфа-синуклеина, обладающие токсическими свойствами: они могут нарушать ионный баланс нейронов и способствовать формированию эпилептогенных очагов. Поэтому образование агрегированных форм альфа-синуклеина рассматривается как важный патогенетический механизм.

Однако не менее значимым может быть и дефицит мономерного, функционально активного альфа-синуклеина. Клинические исследования показывают повышение его концентрации в сыворотке крови у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями [76, 132–135], что, вероятно, отражает замкнутый круг патологических изменений. Под воздействием патологических факторов происходит нарушение, которое вызывает дисфункцию или гиперэкспрессию мономерного белка. Его избыток повышает вероятность олигомеризации, вследствие чего происходит снижение концентрации мономерных форм, необходимых для нормального функционирования клетки. В ответ на это запускается новая волна гиперэкспрессии, усиливающая патологический процесс. Подобный механизм может объяснить обнаруженные у пациентов с эпилепсией высокие концентрации сывороточного альфа-синуклеина, коррелирующие с тяжестью заболевания. Таким образом, имеющиеся данные указывают на двустороннюю взаимосвязь: накопление синуклеина может быть как следствием, так и фактором, поддерживающим патологическую активность. Здесь также необходимо учитывать и физиологические функции бета- и гамма-синуклеинов, которые помимо своей физиологической роли могут модулировать активность и ингибировать агрегацию альфа-синуклеина.

Для понимания вклада белков семейства синуклеинов в патогенез эпилепсии необходимы систематические и целенаправленные исследования с использованием различных нокаутных моделей. Такой подход позволяет учитывать не только патологические состояния, связанные с гиперэкспрессией и аномальной агрегацией синуклеинов, но и последствия полного отсутствия одного или нескольких представителей этого семейства. Только совокупный анализ данных может дать целостное представление о роли синуклеинов в развитии неврологических заболеваний, включая эпилепсию.

На основании вышеизложенного можно заключить, что современные концепции роли синуклеинов в эпилептогенезе сводятся к многофакторной модели, в которой эпилептогенный эффект может быть обусловлен как токсическим действием агрегированных форм, так и недостатком функциональных мономерных форм белков семейства синуклеинов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Хотя механизмы, связывающие синуклеины с эпилепсией, остаются не до конца изученными, имеющиеся данные свидетельствуют о значимой роли альфа-синуклеина в патогенезе этого заболевания. Несмотря на ограниченное количество исследований, посвящённых бета- и гамма-синуклеинам в контексте эпилептогенеза, эти белки заслуживают пристального внимания, поскольку их функции критически важны для нормального функционирования нервной системы.

Синуклеины играют ключевую роль в поддержании синаптического гомеостаза. Их дисфункция может способствовать развитию эпилепсии через механизмы, связанные с окислительным стрессом, нейровоспалением и нарушением синаптической передачи. Перспективным направлением представляется дальнейшее изучение вклада белков семейства синуклеинов в эпилептогенез. Подобные исследования могут открыть новые терапевтические мишени и маркёры для лечения и ранней диагностики эпилепсии, особенно у пациентов с сопутствующими нейродегенеративными нарушениями.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. А.А. Федулина — сбор и анализ литературных источников, подготовка и написание текста, редактирование статьи; М.В. Матвеева — сбор и анализ литературных источников, редактирование статьи; А.В. Розов — концепция и руководство работой, редактирование статьи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Благодарности. Неприменимо.

Этическая экспертиза. Неприменимо.

Согласие на публикацию. Неприменимо.

Источники финансирования. Исследование выполнено при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (проект № FSWR-2023-0029).

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Редакционная политика в отношении совместного использования данных к настоящей работе не применима, новые данные не собирали и не создавали.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали три внешних рецензента, один член редакционной коллегии и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: A.A. Fedulina: investigation, data curation, writing—original draft, writing—review & editing; M.V. Matveeva: investigation, data curation, writing—review & editing; A.V. Rozov: conceptualization, supervision, writing—review & editing. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Acknowledgments: Not applicable.

Ethics approval: Not applicable.

Consent for publication: Not applicable.

Funding sources: The study was supported by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation (Project No. FSWR-2023-0029).

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously published material (text, images, or data) was used in this work.

Data availability statement: The editorial policy regarding data sharing does not apply to this work, as no new data was collected or created.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This article was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer-review process involved three external reviewers, a member of the Editorial Board, and the in-house science editor.

×

About the authors

Anastasia A. Fedulina

National Research Lobachevsky State University of Nizhni Novgorod

Author for correspondence.
Email: fedulina@neuro.nnov.ru
ORCID iD: 0000-0003-1841-7886
SPIN-code: 6014-3302
Russian Federation, Nizhny Novgorod

Mariya V. Matveeva

National Research Lobachevsky State University of Nizhni Novgorod

Email: m.matveeva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0231-3559
SPIN-code: 5090-1425
Russian Federation, Nizhny Novgorod

Andrei V. Rozov

Federal Center of Brain Research and Neurotechnologies of the Federal Medical Biological Agency

Email: rozov1511@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4932-4095
SPIN-code: 6905-9293

Cand. Sci. (Biology), Associate Professor

Russian Federation, Moscow

References

  1. Milligan TA. Epilepsy: A clinical overview. Am J Med. 2021;134(7):840–847. doi: 10.1016/j.amjmed.2021.01.038 EDN: WVKVQK
  2. Sumadewi KT, Harkitasari S, Tjandra DC. Biomolecular mechanisms of epileptic seizures and epilepsy: a review. Acta Epileptol. 2023;5(1):28. doi: 10.1186/s42494-023-00137-0 EDN: ORVQXO
  3. Cano A, Fonseca E, Ettcheto M, et al. Epilepsy in neurodegenerative diseases: related drugs and molecular pathways. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(10):1057. doi: 10.3390/ph14101057 EDN: BDCCDU
  4. Berntsson SG, Malmer B, Bondy ML, et al. Tumor-associated epilepsy and glioma: Are there common genetic pathways? Acta Oncol. 2009;48(7):955–963. doi: 10.1080/02841860903104145
  5. Chen S, Xu D, Fan L, et al. Roles of N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) in epilepsy. Front Mol Neurosci. 2022;14:797253. doi: 10.3389/fnmol.2021.797253 EDN: AMFVQX
  6. Van Loo KMJ, Carvill GL, Becker AJ, et al. Epigenetic genes and epilepsy—emerging mechanisms and clinical applications. Nat Rev Neurol. 2022;18(9):530–543. doi: 10.1038/s41582-022-00693-y EDN: VQTYHF
  7. Kearney JA. Advances in epilepsy genetics and genomics. Epilepsy Curr. 2012;12(4):143–146. doi: 10.5698/1535-7511-12.4.143
  8. Weber YG, Biskup S, Helbig KL, et al. The role of genetic testing in epilepsy diagnosis and management. Expert Rev Mol Diagn. 2017;17(8):739–750. doi: 10.1080/14737159.2017.1335598
  9. Borowicz-Reutt K, Czernia J, Krawczyk M. Genetic background of epilepsy and antiepileptic treatments. Int J Mol Sci. 2023;24(22):16280. doi: 10.3390/ijms242216280 EDN: EUXIUT
  10. Le Roux M, Barth M, Gueden S, et al. CACNA1A-associated epilepsy: Electroclinical findings and treatment response on seizures in 18 patients. Eur J Paediatr Neurol. 2021;33:75–85. doi: 10.1016/j.ejpn.2021.05.010 EDN: VLEWLY
  11. Kleefuß-Lie A, Friedl W, Cichon S, et al. CLCN2 variants in idiopathic generalized epilepsy. Nat Genet. 2009;41(9):954–955. doi: 10.1038/ng0909-954
  12. Scorrano G, Di Francesco L, Di Ludovico A, et al. Exploring the landscape of pre- and post-synaptic pediatric disorders with epilepsy: a narrative review on molecular mechanisms involved. Int J Mol Sci. 2024;25(22):11982. doi: 10.3390/ijms252211982 EDN: KDAVXC
  13. Fels E, Muñiz-Castrillo S, Vogrig A, et al. Role of LGI1 protein in synaptic transmission: From physiology to pathology. Neurobiol Dis. 2021;160:105537. doi: 10.1016/j.nbd.2021.105537 EDN: PUMEVL
  14. Guerrini R, Marini C, Mantegazza M. Genetic epilepsy syndromes without structural brain abnormalities: clinical features and experimental models. Neurotherapeutics. 2014;11(2):269–285. doi: 10.1007/s13311-014-0267-0 EDN: WSTHOF
  15. Maroteaux L, Campanelli JT, Scheller RH. Synuclein: A neuron-specific protein localized to the nucleus and presynaptic nerve terminal. J Neurosci. 1988;8(8):2804–2815. doi: 10.1523/JNEUROSCI.08-08-02804.1988
  16. Toni M. Special issue “Neurobiology of Protein Synuclein.” Int J Mol Sci. 2024;25(6):3223. doi: 10.3390/ijms25063223 EDN: PCRVFO
  17. Clayton DF, George JM. The synucleins: A family of proteins involved in synaptic function, plasticity, neurodegeneration and disease. Trends Neurosci. 1998;21(6):249–254. doi: 10.1016/s0166-2236(97)01213-7
  18. Emamzadeh FN. Alpha-synuclein structure, functions, and interactions. J Res Med Sci. 2016;21:29. doi: 10.4103/1735-1995.181989 EDN: WSQNKP
  19. Taschenberger G, Toloe J, Tereshchenko J, et al. β-synuclein aggregates and induces neurodegeneration in dopaminergic neurons. Ann Neurol. 2013;74(1):109–118. doi: 10.1002/ana.23905 EDN: RORXYJ
  20. Zhang C, Pei Y, Zhang Z, et al. C-terminal truncation modulates α-Synuclein’s cytotoxicity and aggregation by promoting the interactions with membrane and chaperone. Commun Biol. 2022;5(1):798. doi: 10.1038/s42003-022-03768-0 EDN: WPRCXY
  21. Ninkina N, Peters OM, Connor-Robson N, et al. Contrasting effects of α-synuclein and γ-synuclein on the phenotype of cysteine string protein α (CSPα) null mutant mice suggest distinct function of these proteins in neuronal synapses. J Biol Chem. 2012;287(53):44471–44477. doi: 10.1074/jbc.M112.422402 EDN: RGFTAH
  22. Carnazza KE, Komer L, Pineda A, et al. Beta- and gamma-synucleins modulate synaptic vesicle-binding of alpha-synuclein. bioRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.11.19.390419
  23. Zeng H, Liu N, Liu XX, et al. α-Synuclein in traumatic and vascular diseases of the central nervous system. Aging (Albany NY). 2020;12(21):22313–22334. doi: 10.18632/aging.103675 EDN: KEXHHM
  24. George JM. The synucleins. Genome Biol. 2002;3(1):REVIEWS3002. doi: 10.1186/gb-2001-3-1-reviews3002 EDN: JMCPRR
  25. Xu B, Xiao K, Jia X, et al. β-synuclein in cerebrospinal fluid as a potential biomarker for distinguishing human prion diseases from Alzheimer’s and Parkinson’s disease. Alzheimers Res Ther. 2025;17(1):39. doi: 10.1186/s13195-025-01688-9 EDN: RETUXZ
  26. Patel D, Bordoni B. Physiology, synuclein. 2023. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025.
  27. Zhang H, Kouadio A, Cartledge D, Godwin AK. Role of gamma-synuclein in microtubule regulation. Exp Cell Res. 2011;317(10):1330–1339. doi: 10.1016/j.yexcr.2010.10.013
  28. Surgucheva I, He S, Rich MC, et al. Role of synucleins in traumatic brain injury—An experimental in vitro and in vivo study in mice. Mol Cell Neurosci. 2014;63:114–123. doi: 10.1016/j.mcn.2014.10.005 EDN: UTTCZJ
  29. Kim B, Yang M, Lee J, et al. Upregulation of γ-synuclein in the prefrontal cortex and hippocampus following dopamine depletion: A study using the striatal 6-hydroxydopamine hemiparkinsonian rat model. Neurosci Lett. 2024;839:137936. doi: 10.1016/j.neulet.2024.137936 EDN: ZOAPEC
  30. Siddartha Yerramilli V, Scarlata S. The breast cancer susceptibility gene product (γ-synuclein) alters cell behavior through it interaction with phospholipase Cβ. Cell Signal. 2016;28(1):91–99. doi: 10.1016/j.cellsig.2015.10.018 EDN: WUGVWX
  31. Strohl A, Mori K, Akers S, et al. Synuclein-γ (SNCG) expression in ovarian cancer is associated with high-risk clinicopathologic disease. J Ovarian Res. 2016;9(1):75. doi: 10.1186/s13048-016-0281-4 EDN: CUACNO
  32. Chen J, Jiao L, Xu C, et al. Neural protein gamma-synuclein interacting with androgen receptor promotes human prostate cancer progression. BMC Cancer. 2012;12:593. doi: 10.1186/1471-2407-12-593 EDN: TKKWEW
  33. Takemura Y, Ojima H, Oshima G, et al. Gamma-synuclein is a novel prognostic marker that promotes tumor cell migration in biliary tract carcinoma. Cancer Med. 2021;10(16):5599–5613. doi: 10.1002/cam4.4121 EDN: EHYNFC
  34. Calabresi P, Mechelli A, Natale G, et al. Alpha-synuclein in Parkinson’s disease and other synucleinopathies: from overt neurodegeneration back to early synaptic dysfunction. Cell Death Dis. 2023;14(3):176. doi: 10.1038/s41419-023-05672-9 EDN: BRJBGC
  35. Sharma M, Burré J. α-Synuclein in synaptic function and dysfunction. Trends Neurosci. 2023;46(2):153–166. doi: 10.1016/j.tins.2022.11.007 EDN: FBLWZA
  36. Lashuel HA, Overk CR, Oueslati A, Masliah E. The many faces of α-synuclein: From structure and toxicity to therapeutic target. Nat Rev Neurosci. 2013;14(1):38–48. doi: 10.1038/nrn3406 EDN: RMMSWN
  37. Ramezani M, Wagenknecht-Wiesner A, Wang T, et al. Alpha synuclein modulates mitochondrial Ca2+ uptake from ER during cell stimulation and under stress conditions. NPJ Parkinsons Dis. 2023;9(1):137. doi: 10.1038/s41531-023-00578-x EDN: GAHRSI
  38. Adamczyk A, Strosznajder JB. Alpha-synuclein potentiates Ca2+ influx through voltage-dependent Ca2+ channels. Neuroreport. 2006;17(18):1883–1886. doi: 10.1097/WNR.0b013e3280115185
  39. Ludtmann MHR, Angelova PR, Ninkina NN, et al. Monomeric alpha-synuclein exerts a physiological role on brain ATP synthase. J Neurosci. 2016;36(41):10510–10521. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1659-16.2016 EDN: VKQIZZ
  40. Burré J. The Synaptic function of α-synuclein. J Parkinsons Dis. 2015;5(4):699–713. doi: 10.3233/JPD-150642 EDN: WSLEJZ
  41. Carnazza KE, Komer LE, Xie YX, et al. Synaptic vesicle binding of α-synuclein is modulated by β- and γ-synucleins. Cell Rep. 2022;39(2):110675. doi: 10.1016/j.celrep.2022.110675 EDN: CAFTQA
  42. Sargent D, Bétemps D, Drouyer M, et al. Investigating the neuroprotective effect of AAV-mediated β-synuclein overexpression in a transgenic model of synucleinopathy. Sci Rep. 2018;8(1):17563. doi: 10.1038/s41598-018-35825-2
  43. Hayashi J, Carver JA. β-Synuclein: An enigmatic protein with diverse functionality. Biomolecules. 2022;12(1). doi: 10.3390/biom12010142
  44. Windisch M, Hutter-Paier B, Schreiner E, Wronski R. β-synuclein-derived peptides with neuroprotective activity: An alternative treatment of neurodegenerative disorders? Journal of Molecular Neuroscience. 2004;24:155–165. doi: 10.1385/JMN:24:1:155
  45. Lee D, Paik SR, Choi KY. β-Synuclein exhibits chaperone activity more efficiently than α-synuclein. FEBS Lett. 2004;576(1-2):256–260. doi: 10.1016/j.febslet.2004.08.075 EDN: MDUCSJ
  46. Winham CL, Le T, Jellison ER, et al. γ-Synuclein induces human cortical astrocyte proliferation and subsequent bdnf expression and release. Neuroscience. 2019;410:41–54. doi: 10.1016/j.neuroscience.2019.04.057
  47. Le T, Winham C, Andromidas F, et al. Chimera RNA interference knockdown of γ-synuclein in human cortical astrocytes results in mitotic catastrophe. Neural Regen Res. 2020;15(10):1894–1902. doi: 10.4103/1673-5374.280329 EDN: RFAQNP
  48. Sanjeev A, Mattaparthi VSK. Computational study on the role of γ-synuclein in inhibiting the α-synuclein aggregation. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2019;19(1):24–30. doi: 10.2174/1871524918666181012160439 EDN: CHMRIX
  49. Ono K, Ikeda T, Takasaki J, Yamada M. Familial Parkinson disease mutations influence α-synuclein assembly. Neurobiol Dis. 2011;43(3):715–724. doi: 10.1016/j.nbd.2011.05.025 EDN: OLLGMP
  50. Yoo H, Lee J, Kim B, et al. Role of post-translational modifications on the alpha-synuclein aggregation-related pathogenesis of Parkinson’s disease. BMB Rep. 2022;55(7):323–335. doi: 10.5483/BMBRep.2022.55.7.073 EDN: FHQWIU
  51. Ferrucci M, Pasquali L, Ruggieri S, et al. Alpha-synuclein and autophagy as common steps in neurodegeneration. Parkinsonism Relat Disord. 2008;14 Suppl. 2:S180–S184. doi: 10.1016/j.parkreldis.2008.04.025
  52. Srinivasan E, Chandrasekhar G, Chandrasekar P, et al. Alpha-synuclein aggregation in Parkinson’s disease. Front Med (Lausanne). 2021;8:736978. doi: 10.3389/fmed.2021.736978 EDN: WSBSJX
  53. Kasongo DW, de Leo G, Vicario N, et al. Chronic α-synuclein accumulation in rat hippocampus induces Lewy bodies formation and specific cognitive impairments. eNeuro. 2020;7(3):ENEURO.0009–20.2020. doi: 10.1523/ENEURO.0009-20.2020
  54. Sanford AM. Lewy body dementia. Clin Geriatr Med. 2018;34(4):603–615. doi: 10.1016/j.cger.2018.06.007
  55. Wong YC, Krainc D. α-Synuclein toxicity in neurodegeneration: Mechanism and therapeutic strategies. Nat Med. 2017;23(2):1–13. doi: 10.1038/nm.4269 EDN: YXOZVH
  56. Bayoumy S, Goossens J, De Rocker C, et al. Novel CSF β-synuclein-specific assays signal early synaptic degeneration in Alzheimer’s disease. Alzheimers Res Ther. 2025;17(1):81. doi: 10.1186/s13195-025-01716-8 EDN: USMYVE
  57. Barba L, Abu Rumeileh S, Bellomo G, et al. Cerebrospinal fluid β-synuclein as a synaptic biomarker for preclinical Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2023;94(1):83–86. doi: 10.1136/jnnp-2022-329124 EDN: SXKTLE
  58. Ohtake H, Limprasert P, Fan Y, et al. β-Synuclein gene alterations in dementia with Lewy bodies. Neurology. 2004;63(5):805–811. doi: 10.1212/01.wnl.0000139870.14385.3c EDN: MDUCRF
  59. Zhao J, Xing N. Identification of γ-synuclein as a stage-specific marker in bladder cancer by immunohistochemistry. Med Sci Monit. 2014;20:2550–2555. doi: 10.12659/MSM.892927
  60. Chen Z, Zhang F, Zhang S, Ma L. The down-regulation of SNCG inhibits the proliferation and invasiveness of human bladder cancer cell line 5637 and suppresses the expression of MMP-2/9. Int J Clin Exp Pathol. 2020;13(7):1873–1879.
  61. Pan Y, Zheng Y, Yang J, et al. A new biomarker for the early diagnosis of gastric cancer: gastric juice- and serum-derived SNCG. Future Oncol. 2022;18(28):3179–3190. doi: 10.2217/fon-2022-0253 EDN: TWHOUL
  62. Li Y, Pan Q, Cheng M, Wu Z. Identification and validation of anoikis-associated gene SNCG as a prognostic biomarker in gastric cancer. Aging (Albany NY). 2023;15(7):2541–2553. doi: 10.18632/aging.204626 EDN: MPHQKN
  63. Zhang J, Liu XH, Li C, et al. SNCG promotes the progression and metastasis of high-grade serous ovarian cancer via targeting the PI3K/AKT signaling pathway. J Exp Clin Cancer Res. 2020;39(1):79. doi: 10.1186/s13046-020-01589-9 EDN: CPACHU
  64. Zhu X, Ma X, Zhao S, Cao Z. DLX6-AS1 accelerates cell proliferation through regulating miR-497-5p/SNCG pathway in prostate cancer. Environ Toxicol. 2021;36(3):308–319. doi: 10.1002/tox.23036 EDN: UCWMJE
  65. Ni M, Zhao Y, Wang X. Suppression of synuclein gamma inhibits the movability of endometrial carcinoma cells by PI3K/AKT/ERK signaling pathway. Genes Genomics. 2021;43(6):633–641. doi: 10.1007/s13258-021-01080-5 EDN: GUFYCP
  66. Csibi N, Brubel R, Dobó N, et al. Gamma-synuclein levels are elevated in peritoneal fluid of patients with endometriosis. Med Sci Monit. 2020;26:e922137. doi: 10.12659/MSM.922137 EDN: WFIIUF
  67. Sun D, Li WY, Chen SH, et al. shRNA-Mediated suppression of γ-synuclein leading to downregulation of p38/ERK/JNK phosphorylation and cell cycle arrest in endometrial cancer cells. Mol Biol (Mosk). 2020;54(6):1006–1017. doi: 10.31857/S0026898420060117 EDN: OGRBWV
  68. Wang K, Shen Y, Xu J, et al. Evaluation of synuclein-γ levels by novel monoclonal antibody in saliva and cancer tissues from oral squamous cell carcinoma patients. Neoplasma. 2020;67(3):707–713. doi: 10.4149/neo_2020_190619N523 EDN: MTHCAZ
  69. Chen L, Luo T, Yang J, et al. Assessment of serum synuclein-γ and squamous cell carcinoma antigen as diagnostic biomarkers in patients with oral squamous cell carcinoma and oral potentially malignant disorders. J Oral Pathol Med. 2021;50(2):165–174. doi: 10.1111/jop.13115 EDN: RWGOGW
  70. Yang J, Pan Y, Peng L, et al. Upregulation of synuclein-γ and SNAI1 contributes to poor clinical prognosis in oral squamous cell carcinoma patients. Biomed Res Int. 2022;2022:6534626. doi: 10.1155/2022/6534626 EDN: LYEXEC
  71. Yang J, Ren Z, Wang F, et al. γ-Synuclein promotes proliferation and inhibits apoptosis of oral squamous cell carcinoma via JAK2/STAT5b signaling pathway. Am J Cancer Res. 2024;14(5):2408–2423. doi: 10.62347/FLIM3367 EDN: BVQGIZ
  72. Peters OM, Shelkovnikova T, Highley JR, et al. Gamma-synuclein pathology in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Clin Transl Neurol. 2015;2(1):29–37. doi: 10.1002/acn3.143 EDN: XNBUHY
  73. Peters OM, Millership S, Shelkovnikova TA, et al. Selective pattern of motor system damage in gamma-synuclein transgenic mice mirrors the respective pathology in amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Dis. 2012;48(1):124–131. doi: 10.1016/j.nbd.2012.06.016 EDN: RGCYCN
  74. Ahmad M, Attoub S, Singh MN, et al. γ-Synuclein and the progression of cancer. FASEB J. 2007;21(13):3419–3430. doi: 10.1096/fj.07-8379rev EDN: MKIPDB
  75. Mukaetova-Ladinska EB, Milne J, Andras A, et al. Alpha- and gamma-synuclein proteins are present in cerebrospinal fluid and are increased in aged subjects with neurodegenerative and vascular changes. Dement Geriatr Cogn Disord. 2008;26(1):32–42. doi: 10.1159/000141039
  76. Hatano T, Okuzumi A, Matsumoto G, et al. α-Synuclein: a promising biomarker for Parkinson’s disease and related disorders. J Mov Disord. 2024;17(2):127–137. doi: 10.14802/jmd.24075 EDN: KXMAMN
  77. Ali NH, Al-kuraishy HM, Al-Gareeb AI, et al. A mutual nexus between epilepsy and α-synuclein: a puzzle pathway. Mol Neurobiol. 2024;61(12):10198–10215. doi: 10.1007/s12035-024-04204-6 EDN: AIKZLX
  78. Farhan R, Hashmi SA, Kapur J, et al. Exploring biomarkers of neurodegeneration in epilepsy: Critical insights. Epileptic Disord. 2025;27(3):341–357. doi: 10.1002/epd2.70023 EDN: LHTSLM
  79. Neri S, Mastroianni G, Gardella E, et al. Epilepsy in neurodegenerative diseases. Epileptic Disord. 2022;24(2):249–273. doi: 10.1684/epd.2021.1406 EDN: FBLXBW
  80. Lim Y, Kehm VM, Lee EB, et al. α-Syn suppression reverses synaptic and memory defects in a mouse model of dementia with Lewy bodies. J Neurosci. 2011;31(27):10076–10087. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0618-11.2011
  81. Vidović M, Rikalovic MG. Alpha-synuclein aggregation pathway in Parkinson’s disease: current status and novel therapeutic approaches. Cells. 2022;11(11):1732. doi: 10.3390/cells11111732 EDN: CMHCKV
  82. Larsen K, Bæk R, Sahin C, et al. Molecular characteristics of porcine alpha-synuclein splicing variants. Biochimie. 2021;180:121–133. doi: 10.1016/j.biochi.2020.10.019 EDN: WSZOPP
  83. Burré J, Sharma M, Tsetsenis T, et al. α-Synuclein promotes SNARE-complex assembly in vivo and in vitro. Science. 2010;329(5999):1663–1667. doi: 10.1126/science.1195227
  84. Cremades N, Cohen SI, Deas E, et al. Direct observation of the interconversion of normal and toxic forms of α-synuclein. Cell. 2012;149(5):1048–1059. doi: 10.1016/j.cell.2012.03.037 EDN: PIHHWZ
  85. Deas E, Cremades N, Angelova PR, et al. Alpha-synuclein oligomers interact with metal ions to induce oxidative stress and neuronal death in Parkinson’s disease. Antioxid Redox Signal. 2016;24(7):376–391. doi: 10.1089/ars.2015.6343 EDN: WVBERJ
  86. Frieg B, Antonschmidt L, Dienemann C, et al. The 3D structure of lipidic fibrils of α-synuclein. Nat Commun. 2022;13(1):6810. doi: 10.1038/s41467-022-34552-7 EDN: HFDWKQ
  87. Bouvier-Müller A, Fourmy D, Fenyi A, et al. Aptamer binding footprints discriminate α-synuclein fibrillar polymorphs from different synucleinopathies. Nucleic Acids Res. 2024;52(14):8072–8085. doi: 10.1093/nar/gkae544 EDN: OWVSVY
  88. Krawczuk D, Groblewska M, Mroczko J, et al. The role of α-synuclein in etiology of neurodegenerative diseases. Int J Mol Sci. 2024;25(17):9197. doi: 10.3390/ijms25179197 EDN: EBTCGC
  89. Scudamore O, Ciossek T. Increased oxidative stress exacerbates α-synuclein aggregation in vivo. J Neuropathol Exp Neurol. 2018;77(6):443–453. doi: 10.1093/jnen/nly024
  90. Braidy N, Gai WP, Xu YH, et al. Uptake and mitochondrial dysfunction of alpha-synuclein in human astrocytes, cortical neurons and fibroblasts. Transl Neurodegener. 2013;2(1):20. doi: 10.1186/2047-9158-2-20 EDN: NCYVNM
  91. Narkiewicz J, Giachin G, Legname G. In vitro aggregation assays for the characterization of α-synuclein prion-like properties. Prion. 2014;8(1):19–32. doi: 10.4161/pri.28125 EDN: SQFYSN
  92. Li Y, Yu Y, Ma G. Modulation effects of Fe3+, Zn2+, and Cu2+ ions on the amyloid fibrillation of α-synuclein: Insights from a FTIR investigation. Molecules. 2022;27(23):8383. doi: 10.3390/molecules27238383 EDN: RIRXVI
  93. Chavarría C, Souza JM. Oxidation and nitration of α-synuclein and their implications in neurodegenerative diseases. Arch Biochem Biophys. 2013;533(1-2):25–32. doi: 10.1016/j.abb.2013.02.009 EDN: RMFQUJ
  94. Levitan K, Chereau D, Cohen SIA, et al. Conserved C-terminal charge exerts a profound influence on the aggregation rate of α-synuclein. J Mol Biol. 2011;411(2):329–333. doi: 10.1016/j.jmb.2011.05.046 EDN: OLXMIV
  95. Bengoa-Vergniory N, Roberts RF, Wade-Martins R, Alegre-Abarrategui J. Alpha-synuclein oligomers: a new hope. Acta Neuropathol. 2017;134(6):819–838. doi: 10.1007/s00401-017-1755-1 EDN: SWTRYT
  96. Kalia LV, Kalia SK, McLean PJ, et al. α-Synuclein oligomers and clinical implications for Parkinson disease. Ann Neurol. 2013;73(2):155–169. doi: 10.1002/ana.23746 EDN: ROHVYV
  97. Alegre-Abarrategui J, Brimblecombe KR, Roberts RF, et al. Selective vulnerability in α-synucleinopathies. Acta Neuropathol. 2019;138(5):681–704. doi: 10.1007/s00401-019-02010-2 EDN: MBEMOL
  98. Shults CW. Lewy bodies. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(6):1661–1668. doi: 10.1073/pnas.0509567103 EDN: XSSCBM
  99. Martinez-Valbuena I, Swinkin E, Santamaria E, et al. α-Synuclein molecular behavior and nigral proteomic profiling distinguish subtypes of Lewy body disorders. Acta Neuropathol. 2022;144(2):167–185. doi: 10.1007/s00401-022-02453-0 EDN: KVCXWY
  100. Malfertheiner K, Stefanova N, Heras-Garvin A. The concept of α-synuclein strains and how different conformations may explain distinct neurodegenerative disorders. Front Neurol. 2021;12:737195. doi: 10.3389/fneur.2021.737195 EDN: UHSOVV
  101. Outeiro TF, Koss DJ, Erskine D, et al. Dementia with Lewy bodies: An update and outlook. Mol Neurodegener. 2019;14(1):5. doi: 10.1186/s13024-019-0306-8 EDN: ZWCCVF
  102. Jellinger KA. Multiple system atrophy: An oligodendroglioneural synucleinopathy. J Alzheimers Dis. 2018;62(3):1141–1179. doi: 10.3233/JAD-170397 EDN: YEYOMP
  103. Kaji S, Maki T, Kinoshita H, et al. Pathological endogenous α-synuclein accumulation in oligodendrocyte precursor cells potentially induces inclusions in multiple system atrophy. Stem Cell Reports. 2018;10(2):356–365. doi: 10.1016/j.stemcr.2017.12.001
  104. Neupane S, De Cecco E, Aguzzi A. The hidden cell-to-cell trail of α-synuclein aggregates. J Mol Biol. 2023;435(12):167930. doi: 10.1016/j.jmb.2022.167930 EDN: MVOGJC
  105. Huang J, Ding J, Wang X, et al. Transfer of neuron-derived α-synuclein to astrocytes induces neuroinflammation and blood–brain barrier damage after methamphetamine exposure: Involving the regulation of nuclear receptor-associated protein 1. Brain Behav Immun. 2022;106:247–261. doi: 10.1016/j.bbi.2022.09.002 EDN: KORZPU
  106. Heras-Garvin A, Stefanova N. Multiple system atrophy. In: Handbook of Neurotoxicity. Springer International Publishing; 2022:1839–1867. doi: 10.1007/978-3-031-15080-7_228
  107. Al-kuraishy HM, Sulaiman GM, Mohammed HA, et al. Beyond amyloid plaque, targeting α-synuclein in Alzheimer disease: The battle continues. Ageing Res Rev. 2025;105:102684. doi: 10.1016/j.arr.2025.102684 EDN: SMPWHZ
  108. Sengupta U, Kayed R. Amyloid β, Tau, and α-synuclein aggregates in the pathogenesis, prognosis, and therapeutics for neurodegenerative diseases. Prog Neurobiol. 2022;214:102270. doi: 10.1016/j.pneurobio.2022.102270 EDN: FWXPUK
  109. Shim KH, Kang MJ, Youn YC, et al. Alpha-synuclein: a pathological factor with Aβ and tau and biomarker in Alzheimer’s disease. Alzheimers Res Ther. 2022;14(1):201. doi: 10.1186/s13195-022-01150-0 EDN: JFNNAS
  110. Cardinale A, Calabrese V, de Iure A, Picconi B. Alpha-synuclein as a prominent actor in the inflammatory synaptopathy of Parkinson’s disease. Int J Mol Sci. 2021;22(12):6517. doi: 10.3390/ijms22126517 EDN: ZGOWFT
  111. Demirel ÖF, Cetin İ, Turan Ş, et al. Decreased expression of α-synuclein, Nogo-A and UCH-L1 in patients with schizophrenia: A preliminary serum study. Psychiatry Investig. 2017;14(3):344–349. doi: 10.4306/pi.2017.14.3.344 EDN: EBGANO
  112. Paudel YN, Angelopoulou E, Piperi C, et al. Revisiting the impact of neurodegenerative proteins in epilepsy: Focus on alpha-synuclein, beta-amyloid, and Tau. Biology (Basel). 2020;9(6):122. doi: 10.3390/biology9060122 EDN: CDQHRW
  113. Tweedy C, Kindred N, Curry J, et al. Hippocampal network hyperexcitability in young transgenic mice expressing human mutant alpha-synuclein. Neurobiol Dis. 2021;149:105226. doi: 10.1016/j.nbd.2020.105226 EDN: CMSEJZ
  114. Mohaupt P, Pons ML, Vialaret J, et al. β-Synuclein as a candidate blood biomarker for synaptic degeneration in Alzheimer’s disease. Alzheimers Res Ther. 2022;14(1):179. doi: 10.1186/s13195-022-01125-1 EDN: HTBYPZ
  115. Janowska MK, Wu KP, Baum J. Unveiling transient protein-protein interactions that modulate inhibition of alpha-synuclein aggregation by beta-synuclein, a pre-synaptic protein that co-localizes with alpha-synuclein. Sci Rep. 2015;5:15164. doi: 10.1038/srep15164 EDN: VEKFWR
  116. Fan Y, Limprasert P, Murray IVJ, et al. β-synuclein modulates α-synuclein neurotoxicity by reducing α-synuclein protein expression. Hum Mol Genet. 2006;15(20):3002–3011. doi: 10.1093/hmg/ddl242 EDN: MDUCGB
  117. Dimitrova-Shumkovska J, Krstanoski L. Alpha-synuclein aggregation, cholesterol transport, and the 18-kDa translocator protein. In: Synucleins—Biochemistry and Role in Diseases. 2020. doi: 10.5772/intechopen.83459
  118. Lavedan C, Leroy E, Dehejia A, et al. Identification, localization and characterization of the human γ-synuclein gene. Hum Genet. 1998;103(1):106–112. doi: 10.1007/s004390050792 EDN: DBRMMU
  119. Roy S, Bhat R. Suppression, disaggregation, and modulation of γ-synuclein fibrillation pathway by green tea polyphenol EGCG. Protein Sci. 2019;28(2):382–402. doi: 10.1002/pro.3549 EDN: PKXFJE
  120. Goedert M, Spillantini MG, Brady ST. Synucleinopathies and tauopathies. In: Basic neurochemistry: principles of molecular, cellular, and medical neurobiology: Eighth edition. Academic Press; 2012. doi: 10.1016/B978-0-12-374947-5.00047-X
  121. Ito H, Nakayama K, Jin C, et al. α-Synuclein accumulation reduces GABAergic inhibitory transmission in a model of multiple system atrophy. Biochem Biophys Res Commun. 2012;428(3):348–353. doi: 10.1016/j.bbrc.2012.10.057
  122. Gureviciene I, Gurevicius K, Tanila H. Role of α-synuclein in synaptic glutamate release. Neurobiol Dis. 2007;28(1):83–89. doi: 10.1016/j.nbd.2007.06.016
  123. Guschina I, Millership S, O’Donnell V, et al. Lipid classes and fatty acid patterns are altered in the brain of γ-synuclein null mutant mice. Lipids. 2011;46(2):121–130. doi: 10.1007/s11745-010-3486-0 EDN: OLNYMZ
  124. Millership S, Ninkina N, Rochford JJ, Buchman VL. γ-Synuclein is a novel player in the control of body lipid metabolism. Adipocyte. 2013;2(4):276–280. doi: 10.4161/adip.25162
  125. Hsu CC, Su YF, Tsai KY, et al. Gamma synuclein is a novel nicotine responsive protein in oral cancer malignancy. Cancer Cell Int. 2020;20:300. doi: 10.1186/s12935-020-01401-w
  126. Liang W, Shi J, Xia H, Wei X. A novel ruthenium-fluvastatin complex downregulates SNCG expression to modulate breast carcinoma cell proliferation and apoptosis via activating the PI3K/Akt/mTOR/VEGF/MMP9 pathway. Oxid Med Cell Longev. 2021;2021:5537737. doi: 10.1155/2021/5537737 EDN: YOGSBZ
  127. Fei J, Xiao C, Yang M, et al. Inhibition of SNCG suppresses the proliferation of lung cancer cells induced by high glucose. Mol Med Rep. 2021;23(2):138. doi: 10.3892/mmr.2020.11777 EDN: NHCYKF
  128. Liu J, Shao T, Zhang J, et al. Gamma synuclein promotes cancer metastasis through the MKK3/6-p38MAPK cascade. Int J Biol Sci2022;18(8):3167–3177. doi: 10.7150/ijbs.69155 EDN: DMIYWH
  129. Ye Q, Peng Y, Huang F, et al. γ-Synuclein is closely involved in autophagy that protects colon cancer cell from endoplasmic reticulum stress. Anticancer Agents Med Chem. 2021;21(17):2385–2396. doi: 10.2174/1871520621666210119093327 EDN: MQWUUV
  130. Liu H, Liu W, Wu Y, et al. Loss of epigenetic control of synuclein-γ gene as a molecular indicator of metastasis in a wide range of human cancers. Cancer Res. 2005;65(17):7635–7643. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-1089 EDN: LTSKUV
  131. Ninkina N, Peters O, Millership S, et al. γ-Synucleinopathy: neurodegeneration associated with overexpression of the mouse protein. Hum Mol Genet. 2009;18(10):1779–1794. doi: 10.1093/hmg/ddp090 EDN: MHTLWN
  132. Choi J, Kim SY, Kim H, et al. Serum α-synuclein and IL-1β are increased and correlated with measures of disease severity in children with epilepsy: Potential prognostic biomarkers? BMC Neurol. 2020;20(1):85. doi: 10.1186/s12883-020-01662-y EDN: UKEYKU
  133. Zheng G, Kong H. Exploring the correlation between serum α-synuclein and abnormal electroencephalography patterns in children with epilepsy, as well as electroencephalographic discharge index. Int J Neurosci. 2025;135(7):779–786. doi: 10.1080/00207454.2024.2332958
  134. Şener N, Keti DB, Güleç A, et al. Biochemical risk factors associated with refractory epilepsy: alpha synuclein and adenosine deaminase. Rev Rom Med Lab. 2024;32(3):255–261. doi: 10.2478/rrlm-2024-0021
  135. Rong H, Jin L, Wei W, et al. Alpha-synuclein is a potential biomarker in the serum and CSF of patients with intractable epilepsy. Seizure. 2015;27:6–9. doi: 10.1016/j.seizure.2015.02.007
  136. Vicente M, Addo-Osafo K, Vossel K. Latest advances in mechanisms of epileptic activity in Alzheimer’s disease and dementia with Lewy Bodies. Front Neurol. 2024;15:1277613. doi: 10.3389/fneur.2024.1277613 EDN: PTUTWY
  137. Musaeus CS, Kjær TW, Cacic Hribljan M, et al. Subclinical epileptiform activity in dementia with Lewy bodies. Mov Disord. 2023;38(10):1861–1870. doi: 10.1002/mds.29531 EDN: QIBNAN
  138. Al-Musawi I, Dennis BH, Clowry GJ, LeBeau FEN. Evidence for prodromal changes in neuronal excitability and neuroinflammation in the hippocampus in young alpha-synuclein (A30P) transgenic mice. Front Dement. 2024;3:1404841. doi: 10.3389/frdem.2024.1404841 EDN: FPAWVJ
  139. Peters ST, Fahrenkopf A, Choquette JM, et al. Ablating tau reduces hyperexcitability and moderates electroencephalographic slowing in transgenic mice expressing A53T human α-synuclein. Front Neurol. 2020;11:563. doi: 10.3389/fneur.2020.00563 EDN: JKWHXS
  140. Morris M, Sanchez PE, Verret L, et al. Network dysfunction in α-synuclein transgenic mice and human Lewy body dementia. Ann Clin Transl Neurol. 2015;2(11):1012–1028. doi: 10.1002/acn3.257
  141. Hwang K, Vaknalli R, Addo-Osafo K, et al. Effects of antiseizure drugs on epileptic activity and synaptic and cognitive dysfunction in transgenic mice expressing A53T human α-synuclein. Alzheimer’s & Dementia. 2022;18(S3). doi: 10.1002/alz.063360
  142. Li A, Choi YS, Dziema H, et al. Proteomic profiling of the epileptic dentate gyrus. Brain Pathol. 2010;20(6):1077–1089. doi: 10.1111/j.1750-3639.2010.00414.x
  143. Vorobyov V, Deev A, Morozova O, et al. Early effects of alpha-synuclein depletion by pan-neuronal inactivation of encoding gene on electroencephalogram coherence between different brain regions in mice. Biomedicines. 2023;11(12):3282. doi: 10.3390/biomedicines11123282 EDN: XSHAYG
  144. Vorobyov V, Deev A, Chaprov K, Ninkina N. Disruption of electroencephalogram coherence between cortex/striatum and midbrain dopaminergic regions in the knock-out mice with combined loss of alpha, beta, and gamma synucleins. Biomedicines. 2024;12(4):881. doi: 10.3390/biomedicines12040881 EDN: JRPNUE
  145. Bozzi Y, Borrelli E. The role of dopamine signaling in epileptogenesis. Front Cell Neurosci. 2013;7:157. doi: 10.3389/fncel.2013.00157 EDN: RMYTYD
  146. Anwar S, Peters O, Millership S, et al. Functional alterations to the nigrostriatal system in mice lacking all three members of the synuclein family. J Neurosci. 2011;31(20):7264–7274. doi: 10.1523/JNEUROSCI.6194-10.2011 EDN: OIBHLX
  147. Bameri B, Shaki F, Ahangar N, et al. Evidence for the involvement of the dopaminergic system in seizure and oxidative damage induced by tramadol. Int J Toxicol. 2018;37(2):164–170. doi: 10.1177/1091581817753607
  148. Somayaji M, Cataldi S, Choi SJ, et al. A dual role for α-synuclein in facilitation and depression of dopamine release from substantia nigra neurons in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(51):32701–32710. doi: 10.1073/pnas.2013652117 EDN: RRNNGX
  149. Pavia-Collado R, Rodríguez-aller R, Alarcón-arís D, et al. Up and down γ-synuclein transcription in dopamine neurons translates into changes in dopamine neurotransmission and behavioral performance in mice. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1807. doi: 10.3390/ijms23031807
  150. van van Hugte EJH, Schubert D, Nadif Kasri N. Excitatory/inhibitory balance in epilepsies and neurodevelopmental disorders: Depolarizing γ-aminobutyric acid as a common mechanism. Epilepsia. 2023;64(8):1975–1990. doi: 10.1111/epi.17651 EDN: SSKAKV
  151. Mironov SL. α-Synuclein forms non-selective cation channels and stimulates ATP-sensitive potassium channels in hippocampal neurons. J Physiol. 2015;593(1):145–159. doi: 10.1113/jphysiol.2014.280974 EDN: URHOYR
  152. Brochner BV, Zhang X, Nielsen J, et al. Single-vesicle tracking of α-synuclein oligomers reveals pore formation by a three-stage model. ACS Nano. 2025;19(36):32108–32122. doi: 10.1021/acsnano.5c04005
  153. Tsigelny IF, Sharikov Y, Wrasidlo W, et al. Role of α-synuclein penetration into the membrane in the mechanisms of oligomer pore formation. FEBS J. 2012;279(6):1000–1013. doi: 10.1111/j.1742-4658.2012.08489.x EDN: PGHTRF
  154. Angelova PR, Ludtmann MHR, Horrocks MH, et al. Ca2+ is a key factor in α-synuclein-induced neurotoxicity. J Cell Sci. 2016;129(9):1792–1801. doi: 10.1242/jcs.180737
  155. Tosatto L, Andrighetti AO, Plotegher N, et al. Alpha-synuclein pore forming activity upon membrane association. Biochim Biophys Acta. 2012;1818(11):2876–2883. doi: 10.1016/j.bbamem.2012.07.007 EDN: RJRXML
  156. Angelova PR, Horrocks MH, Klenerman D, et al. Lipid peroxidation is essential for α-synuclein-induced cell death. J Neurochem. 2015;133(4):582–589. doi: 10.1111/jnc.13024 EDN: XPJPTD
  157. Kovac S, Domijan AM, Walker MC, Abramov AY. Prolonged seizure activity impairs mitochondrial bioenergetics and induces cell death. J Cell Sci. 2012;125(Pt 7):1796–1806. doi: 10.1242/jcs.099176
  158. Kovac S, Kostova ATD, Herrmann AM, et al. Metabolic and homeostatic changes in seizures and acquired epilepsy—mitochondria, calcium dynamics and reactive oxygen species. Int J Mol Sci. 2017;18(9):1935. doi: 10.3390/ijms18091935
  159. Ludtmann MHR, Angelova PR, Horrocks MH, et al. α-Synuclein oligomers interact with ATP synthase and open the permeability transition pore in Parkinson’s disease. Nat Commun. 2018;9(1):2293. doi: 10.1038/s41467-018-04422-2 EDN: YBZMZF
  160. Vezzani A, French J, Bartfai T, Baram TZ. The role of inflammation in epilepsy. Nat Rev Neurol. 2011;7(1):31–40. doi: 10.1038/nrneurol.2010.178
  161. Lema Tomé CM, Tyson T, Rey NL, et al. Inflammation and α-synuclein’s prion-like behavior in Parkinson’s disease—is there a link? Mol Neurobiol. 2013;47(2):561–574. doi: 10.1007/s12035-012-8267-8 EDN: LKPXOM
  162. Ruzza P, Siligardi G, Hussain R, et al. Ceftriaxone blocks the polymerization of α-synuclein and exerts neuroprotective effects in vitro. ACS Chem Neurosci. 2014;5(1):30–38. doi: 10.1021/cn400149k
  163. Tai CH, Bellesi M, Chen AC, et al. A new avenue for treating neuronal diseases: Ceftriaxone, an old antibiotic demonstrating behavioral neuronal effects. Behav Brain Res. 2019;364:149–156. doi: 10.1016/j.bbr.2019.02.020 EDN: LASDMT
  164. Degirmenci Y, Angelopoulou E, Georgakopoulou VE, Bougea A. Cognitive impairment in Parkinson’s disease: an updated overview focusing on emerging pharmaceutical treatment approaches. Medicina (Kaunas). 2023;59(10):1756. doi: 10.3390/medicina59101756 EDN: LCAEJQ
  165. Rose C, Tomas-Grau RH, Zabala B, et al. Enhancing inhibition of both α-synuclein aggregation and neuroinflammation: new insights into the C-9 modification of doxycycline. 2023. doi: 10.26434/chemrxiv-2023-n8prz-v2
  166. Underwood R, Gannon M, Pathak A, et al. 14-3-3 mitigates alpha-synuclein aggregation and toxicity in the in vivo preformed fibril model. Acta Neuropathol Commun. 2021;9(1):13. doi: 10.1186/s40478-020-01110-5 EDN: CZUJFW

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Potential mechanisms underlying the development of epileptiform activity associated with pathological alpha-synuclein aggregation (created using BioRender). SNARE, soluble N-ethylmaleimide–sensitive factor attachment protein receptor.

Download (948KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2026 Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: