HMGB1 Protein: Regulation by Specific E3 Ubiquitin Ligases



Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

The HMGB1 protein is a member of the high mobility group family that is distinguished by its high electrophoretic mobility. A defining feature of HMGB1 is its structurally conserved HMGB domain, which exhibits DNA-binding activity. Alongside its two DNA-binding domains, connected by a short linker, HMGB1 includes a short N-terminal unstructured segment and a highly acidic C-terminal tail. This negatively charged C-terminal region plays a crucial role in modulating DNA-protein and protein-protein interactions. HMGB1 plays a pivotal role in nearly all essential cellular processes, including DNA repair, transcription, and chromatin organization. Additionally, HMGB1 functions as a damage-associated molecular pattern (DAMP) molecule, activating inflammatory pathways. All of these characteristics make HMGB1 a critical molecular target in multiple human diseases including cancer, cardiovascular disorders, inflammatory conditions, and autoimmune diseases. The activity of HMGB1 must be tightly regulated at multiple levels, including gene expression, post-translational modifications, and protein stability. Over the past decade, specific E3 ubiquitin ligases have been identified that promote HMGB1 degradation via the ubiquitin-proteasome system. This work provides an overview of these enzymes and discusses their functional roles.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Белок HMGB1 относится к семейству белков с высокой электрофоретической подвижностью (High Mobility Group), характерной особенностью которых является наличие ДНК-связывающего HMGB-домена [1]. Белок HMGB1, как и все представители группы HMGB-доменных белков (HMGB1-4), принимает активное участие в структурной организации хроматина и играет важную роль в различных регуляторных процессах в клетке [1-4].

Структура белка HMGB1

В последовательности белка HMGB1 содержатся два структурно консервативных ДНК-связывающих домена, соединенных линкером, а также короткий N-концевой и отрицательно заряженный С-концевой фрагменты. Последовательность неструктурированного С-концевого участка белка обогащена аминокислотными остатками (а. о.) Asp и Glu. Как и три других белков семейства HMGB, HMGB1 связываются с линкерной областью ДНК, вызывая в месте связывания сильный изгиб малой бороздки двойной спирали в сторону большой. Это способствует созданию условий для доступа эффекторных белков, включая различные транскрипционные факторы, что, в свою очередь, облегчает их функционирование в данном участке ДНК [2]. Важно отметить, что белки группы HMGB демонстрируют высокую степень структурной консервативности, несмотря на различия в аминокислотной последовательности. Белки этого семейства имеют более 80% идентичности аминокислотного состава, однако их основное отличие заключается в длине кислого C-концевого участка. У HMGB1 этот участок является самым длинным и включает 30 a. о. [4]. Считается, что неупорядоченный С-концевой участок играет ключевую роль в модуляции взаимодействий белка с его партнерами, в первую очередь с ДНК [5-7]. Этот участок способен связывается с первым HMGВ-боксом, препятствуя его взаимодействию с ДНК, а также блокировать скольжение нуклеосом [2, 7, 8].

Взаимодействие с ДНК

Для всех HMGB-доменных белков показано довольно слабое взаимодействие с линейной и двухцепочечной ДНК и высокая избирательность при связывании с участками ДНК с различными структурами аномалиями, такими как B-Z перекрестные структуры [9], мини-кольцевыми ДНК [10], 4Н ДНК [11, 12] и др. [11]. Известно, например, что HMGB1 распознает платиновые аддукты на ДНК, образованные координационными соединениями платины (II) (цисплатином) и усиливает токсичность цисплатина для ряда опухолей, препятствуя репарации поврежденных участков [13]. В других работах показано, что HMGB1 селективно связывается с цисплатиновыми 1,2-внутрицепочечными d(GpG) и d(ApG) сшивками, которые составляют ∼90% всех аддуктов платины (Pt)-ДНК [14].

Представленность HMGB1 в тканях млекопитающих

Анализ экспериментальных данных, представленных в литературе, показывает, что у млекопитающих уровень белка HMGB1 высок во всех тканях, тогда как на уровень экспрессии мРНК в большинстве тканей находится на среднем уровне (табл. 1). Таблица 1 составлена на основании данных, представленных в открытом доступе Human Protein Atlas [15]. Исключение составляют лишь костный мозг и лимфоидные ткани, где зафиксирован высокий уровень экспрессии гена, а также поджелудочная железа и кожный покров, характеризующиеся низким уровнем экспрессии гена HMGB1. В таблице представлены данные о транскрипционной и белковой экспрессии HMGB1 в различных органах и тканях человека.

Белок HMGB1 характеризуется высокой степенью мобильности и, в зависимости от окислительно-восстановительного статуса и посттрансляционных модификаций, постоянно перемещается как внутри клетки, так и за ее пределами. В отличие от других представителей семейства HMGB-доменных белков, структура и функции HMGB1 изучены достаточно подробно. В мировой литературе представлен обширный массив исследований, посвященных функциям HMGB1 как в нормальных, так и в патологических условиях [2].

Роль HMGB1 в патогенезе различных заболеваний

Онкологические заболевания

HMGB1 играет важную роль в ремоделировании хроматина, регуляции транскрипции генов и репликации ДНК, что может вызывать рост и миграцию раковых клеток и приводить к прогрессированию рака [16-19]. На поверхности клеточной мембраны белок HMGB1 может связываться с рецептором конечных продуктов гликозилирования (Receptor for Advanced Glycation End-products, RAGE) [20, 21], активируя его и способствуя пролиферации опухоли [22]. Другой механизм участия HMGB1 в прогрессии рака заключается в том, что он связывается с толл-подобными рецепторами (Toll-like receptors, TLRs) [23, 24], что активирует сигнальный путь MAPK, усиливая пролиферацию опухолевых клеток, инвазию и метастазирование [25, 26]. Более того, все больше исследований показывают, что HMGB1 может модулировать чувствительность к лекарственным препаратам посредством регуляции аутофагии [27-29].

Уровень экспрессии HMGB1 напрямую связан с диагностикой и прогнозом выживаемости пациентов при различных заболеваниях [2, 18]. Показано, что экспрессия белка HMGB1 в злокачественных опухолевых клетках значительно выше, чем в нормальных тканях [18], в том числе у пациентов с раком молочной железы [30, 31], раком щитовидной железы [32], раком желудка [33] и др. На клетках рака желудка показано, что высокая экспрессия HMGB1 активирует сигнальный путь NF-kB, усиливая пролиферацию клеток и метастазирование [33].

Секреция белка HMGB1 во внеклеточную среду, вызванная противоопухолевыми препаратами, может стимулировать аутофагию и повышать устойчивость клеток к химиотерапии [34]. Высвобождение HMGB1 опухолевыми клетками способствует активации специфических иммунных Т-клеток, что усиливает связывание дендритных клеток с опухолевыми клетками [35]. Попадая во внеклеточное пространство, HMGB1 усиливает пролиферацию раковых клеток через активацию сигнальных путей Ras/MAPK, PI3K/Akt и NF-kB [36].

Сердечно-сосудистые заболевания

Помимо злокачественных новообразований, белок HMGB1 ассоциирован с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Замечено, что HMGB1 оказывает влияние на сердечно-сосудистую систему посредством различных механизмов. В ряде исследований показано, что внеклеточный HMGB1 вызывает гипертрофию сердца и способствует ишемии миокарда [37, 38], тогда как клеточный HMGB1 участвует в поддержании структуры нуклеосом клеток миокарда и регулирует различные процессы, связанные с ДНК [39]. У пациентов с сердечной недостаточностью отмечено снижение экспрессии HMGB1 [40], что может быть связано с гипертрофией кардиомиоцитов и фиброзом. В то же время, более высокий уровень экспрессии HMGB1 при сердечно-сосудистых повреждениях лишь незначительно влияет на прогрессирование заболевания [41].

Другие патологии

Интересно, что клетки с низким уровнем экспрессии HMGB1 характеризуются усиленной транскрипцией генов, связанных с секреторным фенотипом, ассоциированным со старением. Причем для полного развития этого фенотипа требуется низкое содержание HMGB1 в ядре [42].

Белок HMGB1 также участвует в регуляции возникновения и прогрессирования нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Паркинсона и Альцгеймера, эпилепсия, боковой амиотрофический склероз [43]. Этот эффект реализуется через активацию рецепторов RAGE и TLR4.

Таким образом, HMGB1 тем или иным способом связан с возникновением и протеканием различных заболеваний и может быть использован в качестве диагностических маркеров. 

Регуляции HMGB1 посттрансляционными модификациИями (ПТМ)

Ключевую роль в функциях HMGB1 играет его локализация в клеточном или межклеточном пространстве [1, 2, 23, 44]. В ядре HMGB1 функционирует как шаперон ДНК, регулируя восстановление поврежденной ДНК и поддерживая структуру хроматина [2]. Белок HMGB1 облегчает выполнение основных функций ДНК, включая транскрипцию, репарацию и рекомбинацию, а также регулируют стабильность хроматина [1, 45]. Специфичность связывания HMGB1 с ДНК определяется не ее последовательностью, а структурой ДНК и модулируется HMGВ-доменами, входящими в состав белка.

Локализация белка HMGB1, в свою очередь, регулируется разнообразными посттрансляционными модификациями (ПТМ) [2, 23, 44, 46, 47]. Известно, что HMGB1 имеет участки сигнала ядерной локализации (NLS) и ядерного экспорта (NES), наличие которых обеспечивает перемещение белка между ядром и цитоплазмой [2]. Фосфорилирование, ацетилирование и метилирование белка приводят к транслокации в цитоплазму с последующей секрецией во внеклеточное пространство. Цитоплазматический белок регулирует процессы аутофагии и апоптоза [2, 48]. Помимо посттрансляционных модификаций и окислительно-восстановительного статуса (окисление остатков цистеина) [2, 21, 23, 46] белка HMGB1 на его выход из ядерного пространства влияет нарушение целостности клетки в результате апоптоза [49], пироптоза [50], или некроза [51]. Внеклеточный HMGB1 активирует работу иммунной системы, способствуя регенерации и восстановлению тканей [52-54]. Показано, что HMGB1 взаимодействует с различными рецепторами на поверхности клеточной мембраны. Связывание HMGB1 с рецепторами иммунных клеток [55] может зависеть от окислительно-восстановительного баланса во внеклеточной среде.

окислительно-восстановительный статус HMGB1

В составе HMGB1 есть три остатка цистеина, которые подвергаются окислению. Два из них, С23 и С45, консервативны [56] и расположены в HMGB-А ДНК-связывающем домене, а третий С106 – в HMGB-В домене [2, 23, 56]. В ответ на окислительный стресс в клетке образуются несколько форм белка. В дисульфидной форме белка HMGB1 (ds-HMGB1) между С23 и С45 формируется S-S мостик, а С106 остается в восстановленной форме. Степень окисления за счет активных форм кислорода в первую очередь регулирует выход белка в цитоплазму [23, 46], а затем его секрецию во внеклеточное пространство, где действует как алармин. В работе [57] показано, что лейкоциты являются основным источником дисульфидной формы белка в печени, мышцах, селезенке и опухоли. Интересно, что по степени окисления HMGB1 можно судить о типе повреждения и степени воспаления.

ds-HMGB1 регулирует аутофагию и иммунные реакции организма, облегчая работу иммунных клеток и способствует секреции воспалительных медиаторов. Изоформа белка ds-HMGB1 связывается с лимфоцитарный антигеном 96 (также известный как Myeloid Differentiation factor 2, MD-2) и рецептором TLR4 или с рецептором RAGE и индуцирует экспрессию хемокинов и цитокинов [24, 54]. Окисление остатков С23 и С45 изменяет конформацию ДНК-связывающего домена HMGB1 [58]. Образование дисульфидного мостика меняет ориентацию ароматического кольца в Phe38, что влияет на стабильность ДНК-белковых комплексов. Кроме того, изменение ориентации Phe38 ослабляет взаимодействие белка с аддуктом, образованным на ДНК под действием противоопухолевых препаратов семейства координационных соединений платины (II), что в свою очередь нарушает активность таких препаратов [11, 13]. В связывании с платиновыми аддуктами принимают участие остатки цистеина С23 и С45. При окислении образуются дисульфидные связи между этими остатками, что приводит к ослаблению связывания белка с участками ДНК, поврежденными платиной [13].

При окислении всех трех цистеинов образуется сульфанильная форма белка HMGB1 – ox-HMGB1 [23, 46]. Окисленная изоформа ox-HMGB1, в которой все три остатка цистеина находятся в окисленном состоянии, считается иммунологически инертной [59, 60]. Показано, что ox-HMGB1 можно обнаружить на поздних стадиях воспаления, связанных уже с регенерацией тканей [61].

В полностью восстановленной форме (fr-HMGB1) белок участвует в регенерации тканей, связываясь с CXCL12 и активируя рецептор CXCR4. HMGB1 способствует привлечению воспалительных клеток в поврежденные ткани, образуя комплекс с хемокином CXCL12, который действует исключительно через CXCR4. В результате происходит миграция клеток и привлечение гемопоэтических стволовых клеток для регенерации ткани  [62].

В ядерном пространстве при нормальных условиях HMGB1 находится в полностью восстановленной форме, что, несомненно, необходимо для выполнения структурных и регуляторных функций [23, 46], в частности, для взаимодействия с ДНК [63] и ее неканоническими формами [1, 2, 11].

Убиквитинирование

Среди разнообразия ПТМ белков в клетке одной из важнейших является убиквитинирование. Убиквитинирование контролирует многие клеточные процессы, такие как деградация «дефектных» (например, неправильно свернутых или поврежденных, например, в результате окисления), короткоживущих регуляторных и «старых» белков, участников сигнальных каскадов (в том числе активация врожденного иммунного ответа), внутриклеточный транспорт белков, трансляция мРНК, эндоцитоз, реакция клетки на повреждения ДНК, активация и инактивация белков и белок-белковых взаимодействия [64].

Согласно широкомасштабным протеомным исследованиям, в составе HMGB1 есть 14 потенциальных сайтов убиквитинирования [65]. Все они расположены в ДНК-связывающих доменах, кроме К82, который находится в линкерной области между доменами А и В. Следует отметить, что большинство сайтов убиквитинирования HMGB1 характерны для двух других HMGB-белков, и часть из этих сайтов подвержена не только убиквитинированию, но и ацетилированию или сукцинилированию/метилированию. Замечено, что наряду с фосфорилированием наличие этих модификаций отвечает за распределение HMGB1 в клеточном/межклеточном пространстве [2, 44] и, следовательно, модификации остатков лизина могут регулировать сигнальные пути, отвечающие за функционирование белка в клетке [66].

Интересно заметить, что если функциональная активность и транспорт белка HMGB1 регулируются такими ПТМ как ацетилирование, фосфорилирование, а также окислительно-восстановительным статусом белка, то стабильность белка HMGB1 в клетке регулируется, по-видимому, убиквитин-протеасомной системой (УПС) [67, 68].

Убиквитин-Протеасомная система (УПС)

Одним из основных путей деградации белков в клетках эукариот является УПС. Приблизительно 80% -90% белков, участвующих в функционировании клетки, деградируют посредством УПС [69].

Убиквитинирование проходит в несколько этапов с участием убиквитин-активирующего фермента E1, убиквитин-конъюгирующего фермента E2 и убиквитин-лигазы E3 [70]. Убиквитинированные белки впоследствии распознаются другими белками, содержащими убиквитин-связывающие домены. Важнейшим элементом процесса убиквитинирования является его обратимость. Специфические ферменты – деубиквитиназы (Deubiquitinases, DUBs) удаляют молекулы убиквитина с белков, тем самым, например, предотвращая их деградацию [71, 72].

Помеченные убиквитином белки специфически распознаются убиквитиновыми рецепторами в составе протеасомы, молекулы убиквитина отщепляются с помощью DUBs в составе протеасомных комплексов, белок разворачивается и проталкивается внуть протеолитической камеры протеасомы, где происходит расщепление белка на короткие пептиды [73, 74].

Нарушение работы тех или иных компонентов УПС может быть причиной различных заболеваний, включая злокачественные новообразования. Поэтому поиск специфичных ингибиторов этой системы кажется перспективным направлением с точки зрения практического применения. Важно, однако, учитывать тот факт, что УПС – один из ключевых игроков в поддержании гомеостаза в клетке, и что в результате ингибирования ее работы нарушается нормальное течение огромного количества процессов. Ингибиторы системы УПС включают соединения, которые могут воздействовать не только на протеолитическую функцию протеасомы, но и на другие компоненты УПС [75]. Наименее специфичными ингибиторами УПС являются ингибиторы протеолитической активности протеасом и фермента Е1. Их действие на клетки оказывает токсический эффект, что приводит к клеточной гибели в результате апоптоза, причем пролиферирующие клетки обычно более чувствительны к этим веществам. Более тонким подходом в использовании ингибиторов УПС является поиск специфических ингибиторов Е3-лигаз или DUBs, в контексте конкретных взаимодействий белок-субстрат и Е3/DUBs.

УПС играет важную роль в регулировании процессов, связанных с возникновением опухоли, развитием метастаз, инвазии, а также процессов, отвечающих за прогноз выживаемости при онкозаболеваниях. Как уже было отмечено выше, в этих же процессах принимают участие и белок HMGB1. Многочисленные исследования показали, что уровень экспрессии HMGB1 в раковых клетках значительно выше, чем в нормальных [76, 77]. Последнее предполагает использовать эти белки в качестве прогностических маркеров и мишеней при лечении ряда онкологических заболеваний, включая рак пищевода [78], желудка [33], молочной железы  [31], рака шейки матки [79], немелкоклеточного рака легких [76, 77], рака простаты и яичников [55, 56].

Таким образом, поиск специфических для HMGB1 Е3-лигаз или DUBs можно рассматривать перспективным направлением в разработке малых молекул в терапии как онкологических, так и других патологий человека.

E3 Убиквитин ЛИГАЗЫ

Убиквитинирование белка HMGB1 до сих пор плохо изучено. На сегодняшний день идентифицированы несколько E3-убиквитин-лигаз и DUBs, нацеленных на HMGB1, а также дополнительные белки, не относящиеся к УПС, которые также способствуют деградации белка HMGB1 (Табл. 2).

Семейство RNF

Анализ биоинформатических данных и анализ данных, полученных с помощью масс-спектрометрии показал, что белок HMGB1 является потенциальным субстратом для убиквитин-лигазы Е3 семейства RING – RNF125 [80]. Авторы показали, что клетках бронхиального эпителия мыши и человека RNF125 напрямую связывается с белком HMGB1 в ядре. Взаимодействие происходит за счет ДНК-связывающего В-домена HMGB1, вызывая деградацию белка через УПС. В деградации белка роль играет К150, расположенный как раз в В-домене HMGB1. Сигнальный путь RNF125/HMGB1 регулирует аутофагию и окислительный стресс. Гиперметилирование RNF125 снижало его экспрессию при астме, что приводило к подавлению убиквитинирования HMGB1, а, следовательно к стабилизации белка HMGB1 в клетках. Накопление белка HMGB1 в эпителиальных бронхиальных клетках человека, тем самым, усиливала окислительный стресс, вызванный аутофагией [80].

В другой работе было показано, что другая Е3-лигаза RNF186 [81] связывается с цитоплазматическим HMGB1. RNF186 убиквитинирует цитоплазматический HMGB1 по лизинам K48 и K63, что приводит к его последующей протеасомной деградации. Интересно, что нокдаун RNF186 ускорял липофагию при неалкогольной жировой болезни печени за счет ингибирования убиквитинирования цитоплазматического HMGB1 и его стабилизации. Таким образом, ось RNF186-HMGB1 можно рассматривать в качестве многообещающей стратегии в профилактике и лечении неалкогольной жировой болезни печени.

CHIP

Недавно было обнаружено, что еще одна E3-лигаза CHIP (carboxyl terminus of Hsc70-interacting protein), которая действует как супрессор при эндометриозе яичников, может взаимодействовать с HMGB1 [68]. Связывание CHIP с HMGB1 способстволо его убиквитинированию и последующей деградации, тем самым, ингибируя аэробный гликолиз, пролиферацию и инвазию эндометриозных клеток и прогрессирование эндометриоза. Кроме того, показано [68], что для убиквитинирования и деградации HMGB1 необходимы структурные домены TPR и UBOX в составе CHIP [82].

SYVN1

Показано, что при плоскоклеточном раке пищевода E3-убиквитин-лигаза SYVN1 (synoviolin) играет противораковую роль, способствуя протеасомной деградации белка HMGB1 [83]. В работе показано, что SYVN1 осуществляет полиубиквитинирование белка HMGB1. В зависимости от уровня экспрессии HMGB1 поведение раковых клеток напрямую связано с ингибированием лизин специфической деметилазы 4 (KDM4). Низкий уровень KDM4 усиливает их пролиферацию, миграцию, способность к самообновлению. Кроме того, KDM4 может увеличить уровень транскрипции синовиолина через диметилирование К9 в гистоне Н3, что, в свою очередь, приводит к усилению деградации HMGB1. Известно, что аномальный уровень деградации белков, опосредованный убиквитинированием, способствует пролиферации, миграции опухолевых клеток, а также резистентности клеток к терапии при многих онкозаболеваниях [84], в том числе при раке пищевода [85]. Таким образом, ось KDM4D/SYVN1/HMGB1 модулирует рост, миграцию и самообновление опухоли посредством повешенной экспрессии HMGB1 [83].

TRIM28

Масс-спектрометрический анализ показал еще одну потенциальную Е3-лигазу для HMGB1 – TRIM28 [86]. Однако в другой работе авторы показали, что нокдаун TRIM28 в клетках гепатоцеллюлярной карциномы человека не оказывал влияния на уровень белка HMGB1, однако истощение HN1 приводило к быстрой деградации HMGB1 в клетках в присутствии TRIM28 [87]. Авторы заключили, что белок HN1 предотвращал убиквитинирование и деградацию белка HMGB1 через путь аутофагии-лизосомы за счет прямого взаимодействия между HN1 и TRIM28.

ДРУГИЕ БЕЛКИ, регулирующие HMGB1

деубиквитиназы семейства USP

Как уже упоминалось, убиквитинирование белка обратимо, и существуют специальные деубиквитиназы, которые гидролизуют изопептидные связи, отщепляя молекулы убиквитина. Убиквитин-специфические протеазы (USPs) являются крупнейшим семейством DUBs. Ферменты семейства USP имеют схожую структуру и взаимодействуют с различными белками. USP содержат каталитический домен, включая остатки Cys и His [88], а также другие функциональные домены (домен цинкового пальца ZnF), домены, ассоциированные с убиквитином (UBA) и участки полипептидной цепи, которые взаимодействует с убиквитином (UIM) [89]. Домен ZnF активирует гидролитические реакции и регулирует активность ферментов, а домены UBA и UIM отвечают за связывание DUB с субстратом  [90].

Обнаружено несколько партнеров белка HMGB1, которые регулируют его деградацию с помощью УПС. При остеопорозе было обнаружено, что с HMGB1 связывается USP7 [91], что приводит к деубиквитинированию белка HMGB1 и способствует образованию остеокластов. Опосредованное USP7 деубиквитинирование HMGB1 предотвращает его деградацию протеасомами, что приводит к положительной регуляции процесса дифференцировки остеокластов.

Еще один представитель семейства USP – USP13 взаимодействует с HMGB1, регулирует его секрецию благодаря своей деубиквитиназной активности и стабилизирует HMGB1 [67]. USP13 регулирует выход HMGB1 из ядра в цитоплазму: оверхэкспрессия USP13 усиливает связывание HMGB1 с белком ядерного экспорта CRM1, что необходимо для цитозольной транслокации.

В клетках множественной миеломы обнаружена сверхэкспрессия другой DUB – USP12, которая также взаимодействует с HMGB1, деубиквитинируя и стабилизируя его [92]. Нокдаун USP12 в клетках множественной миеломы вызывал снижение экспрессии HMGB1 и приводил к подавлению аутофагии, опосредованной активностью HMGB1. Авторы предлагают рассматривать ось USP12/HMGB1 в качестве потенциальной диагностической и терапевтической мишени в лечении множественной миеломы человека.

Недавно среди членов семейства USP была идентифицирована деубиквитиназа USP15 [32], которая взаимодействует с HMGB1, деубиквитинируя и стабилизируя белок при папиллярном раке щитовидной железы (PTC). Показано, что USP15 не влияет на экспрессию мРНК HMGB1, но уровень белка HMGB1 значительно снижается при нокдауне USP15 в клетках PTC, что указывает на USP15-опосредованную регуляцию стабильности белка HMGB1 [93].

VCP

Еще одним ферментом, который регулирует процесс деградации белков является валозин-содержащий белок (VCP). В отличие от других ферментов VCP взаимодействует с уже убиктивированными белками совместно с кофакторов Ufd1-Npl4 или p47, изменяя его структуру с помощью гидролиза АТФ. В результате, убиквитинированный белок либо повторно перерабатывается под действием деубиквитиназ, либо действие VCP ускоряло работу протеасомы [94]. Было показано, что при ингибировании VCP происходило нарушение процесса убиквитинирования по К6 многочисленных белков [95].

Стабильность HMGB1 в клетках гепатоцеллюлярной карциномы повышается при оверхэкспрессии VCP [94]. Повышенная экспрессия VCP связана с плохим прогнозом выживаемости пациентов. При прогрессировании рака печени, VCP выступает как онкоген, который, взаимодействуя с HMGB1, активирует сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR [94].

внеклеточныЕ ПРОТЕАЗЫ

Белки семейства HMGB, являясь негистоновыми ядерными белками, фактически выполняют различные функции, зависящие от посттрансляционных модификаций этих белков и от их клеточной локализации. Так, например, открытая не так давно функция HMGB белков во внеклеточном пространстве заключается в усилении иммунных и про-воспалительных реакций [26, 96]. Среди возможных терапевтических подходов рассматривают протеолитическую обработку HMGB-белков, которая может быть весьма актуальной для модуляции в их про-воспалительной функции [97, 98].

Внеклеточный HMGB1 играет важную роль в патогенезе воспалительных заболеваний, включая аутоиммунные патологии. В последние годы активно исследуются механизмы высвобождения HMGB1 из клетки и функции этого белка во внеклеточном пространстве [2, 23, 36, 44, 55, 99], однако, механизмы регуляция активности HMGB1 в очаге воспаления до сих пор мало изучены. В недавней работе авторы обнаружили, что протеазы, такие как нейтрофильная эластаза, катепсин G и MMP3, накапливающиеся в пораженных артритом суставах, способны расщеплять белок HMGB1 in vitro [97]. При этом если нейтрофильная эластаза и MMP3 меняли сродство HMGB1 к его рецепторам, расщепляя кислый C-концевой участок, катепсин G быстро и полностью разрушал HMGB1, что указывает на возможный механизм регуляции HMGB1 во время воспалительной реакции организма.

Заключение

В заключение можно отметить, что белок HMGB1 играет ключевую роль в регуляции множества жизненно важных клеточных процессов, включая репарацию, транскрипцию и организацию хроматина. Его уникальная структура и функциональные особенности позволяют участвовать в модуляции ДНК-белковых и белок-белковых взаимодействий, а также выполнять роль молекулярного фрагмента, ассоциированного с повреждениями (DAMPs), что способствует активации воспалительных процессов. Однако нарушение регуляции активности HMGB1 может привести к развитию различных заболеваний, включая онкологические, сердечно-сосудистые и аутоиммунные патологии. Строгий контроль за экспрессией, посттрансляционными модификациями и стабильностью этого белка является необходимым условием для поддержания клеточного гомеостаза. Идентификация и изучение специфических Е3-убиквитин-лигаз, способствующих деградации HMGB1, открывают новые перспективы для разработки терапевтических подходов, направленных на коррекцию его активности в условиях патологий.

Таблицы

 

Таблица 1.  Уровень экспрессии белка HMGB1 в тканях человека. Таблица составлена по данным Атласа белков человека [15].

Table 1. Levels of HMGB1 Protein Expression in Human Tissues. The table is based on data from the Human Protein Atlas

Ткани

Уровень экспрессии

РНК

Белок

Костный мозг и лимфоидные ткани

высокий

высокий

Мозг

средний

высокий

Эндокринная система

средний

высокий

Респираторная система

средний

высокий

Проксимальный отдел пищеварительного тракта

средний

высокий

Желудочно-кишечный тракт           

средний

высокий

Печень и желчный пузырь

средний

высокий

Почки и мочевой пузырь

средний

высокий

Мужские ткани

средний

высокий

Женские ткани        

средний

высокий

Мышечные ткани    

средний

высокий

Соединительные и мягкие ткани

средний

высокий

Кожный покров

низкий

высокий

Поджелудочная железа

низкий

высокий

 

Таблица 2. Ферменты, участвующие в деградации белка HMGB1.

Table 2. Enzymes involved in the degradation of HMGB1 protein.

Ferment

Functions

References

USP7

Опосредует деубиквитинирование HMGB1 и предотвращает его распознавание и деградацию протеасомами, что приводит к положительной регуляции процесса дифференцировки остеокластов.

[91]

USP12

Деубиквитинирует HMGB1, стабилизируя его, что приводит к аутофагии, повышая выживаемость при миеломе.

[92]

USP13

Регулирует секрецию HMGB1 благодаря своей деубиквитиназной активности и стабилизирует белок.

[67]

USP15

Взаимодействует с HMGB1, деубиквитинируя и стабилизируя белок при папиллярном раке щитовидной железы (PTC).

[32, 93]

RNF125

in vitro напрямую связывается с HMGB1 в ядерном пространстве. Сигнальный путь RNF125/HMGB1 регулирует аутофагию и окислительный стресс.

[80]

RNF186

Связывается с цитоплазматическим HMGB1, что также приводит к деградации белка.

[81]

CHIP

Связывание CHIP с HMGB1 может способствовать его убиквитинированной деградации, тем самым ингибируя аэробный гликолиз, пролиферацию и инвазию эндометриозных клеток и прогрессирование эндометриоза.

[68]

SYVN1

Играет противораковую роль, способствуя деградации белок HMGB1 через убиквитин-протеасомную систему. SYVN1 способствует полиубиквитинированию белка HMGB1.

Ось KDM4D/SYVN1/HMGB1 модулирует рост, миграцию и самообновление опухоли посредством стимулирования накоплений HMGB1.

[83]

VCP

Стабильность HMGB1 в клетках рака печени (гепатоцеллюлярная карцинома) повышается при оверхэкспрессии VCP. При прогрессировании рака VCP выступает как онкоген, взаимодействуя с HMGB1, и активирует сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR.

[94]

 

×

About the authors

Elena Chikhirzhina

Institute of Cytology of the Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: e.chikhirzhina@incras.ru
ORCID iD: 0000-0001-8553-6653

Кандидат биологических наук, доцент

Лаборатория молекулярной биологии стволовых клеток

Russian Federation, 4 Tikhoretsky avenue, 194064 Saint Petersburg, Russia

Alexey Tomilin

Institute of Cytology of the Russian Academy of Sciences

Email: a.tomilin@incras.ru
ORCID iD: 0000-0002-1137-7167
Russian Federation, 4 Tikhoretsky avenue, 194064 Saint Petersburg, Russia

Anna Tsimokha

Institute of Cytology of the Russian Academy of Sciences

Email: atsimokha@incras.ru
ORCID iD: 0000-0002-8261-2750
Russian Federation, 4 Tikhoretsky avenue, 194064 Saint Petersburg, Russia

References

  1. Reeves R. High mobility group (HMG) proteins: Modulators of chromatin structure and DNA repair in mammalian cells. DNA repair. 2015;36:122-136. doi: 10.1016/j.dnarep.2015.09.015.
  2. Chikhirzhina E., Starkova T., Beljajev A., Polyanichko A., et al. Functional Diversity of Non-Histone Chromosomal Protein HmgB1. International journal of molecular sciences. 2020;21(21). doi: 10.3390/ijms21217948.
  3. Starkova T., Polyanichko A., Tomilin A.N.,Chikhirzhina E. Structure and Functions of HMGB2 Protein. International journal of molecular sciences. 2023;24(9). doi: 10.3390/ijms24098334.
  4. Chikhirzhina E., Tsimokha A., Tomilin A.N.,Polyanichko A. Structure and Functions of HMGB3 Protein. International journal of molecular sciences. 2024;25(14). doi: 10.3390/ijms25147656.
  5. Cato L., Stott K., Watson M.,Thomas J.O. The interaction of HMGB1 and linker histones occurs through their acidic and basic tails. Journal of molecular biology. 2008;384(5):1262-1272. doi: 10.1016/j.jmb.2008.10.001.
  6. Stott K., Watson M., Howe F.S., Grossmann J.G., et al. Tail-mediated collapse of HMGB1 is dynamic and occurs via differential binding of the acidic tail to the A and B domains. Journal of molecular biology. 2010;403(5):706-722. doi: 10.1016/j.jmb.2010.07.045.
  7. Chikhirzhina E., Starkova T.Y.,Polyanichko A. The Structural Organization of the HMGB1 Nuclear Protein and Its Effect on the Formation of Ordered Supramolecular Complexes. Biophysics. 2021;66(3):373-378. doi: 10.1134/S0006350921030039.
  8. Bonaldi T., Längst G., Strohner R., Becker P.B., et al. The DNA chaperone HMGB1 facilitates ACF/CHRAC-dependent nucleosome sliding. The EMBO journal. 2002;21(24):6865-6873. doi: 10.1093/emboj/cdf692.
  9. Waga S., Mizuno S.,Yoshida M. Nonhistone protein HMG1 removes the transcriptional block caused by left-handed Z-form segment in a supercoiled DNA. Biochemical and biophysical research communications. 1988;153(1):334-339. doi: 10.1016/s0006-291x(88)81227-0.
  10. Pil P.M., Chow C.S.,Lippard S.J. High-mobility-group 1 protein mediates DNA bending as determined by ring closures. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1993;90(20):9465-9469. doi: 10.1073/pnas.90.20.9465.
  11. Johnstone T.C., Wilson J.J.,Lippard S.J. Monofunctional and higher-valent platinum anticancer agents. Inorganic chemistry. 2013;52(21):12234-12249. doi: 10.1021/ic400538c.
  12. Varga-Weisz P., van Holde K.,Zlatanova J. Competition between linker histones and HMG1 for binding to four-way junction DNA: implications for transcription. Biochemical and biophysical research communications. 1994;203(3):1904-1911. doi: 10.1006/bbrc.1994.2410.
  13. Park S.,Lippard S.J. Redox state-dependent interaction of HMGB1 and cisplatin-modified DNA. Biochemistry. 2011;50(13):2567-2574. doi: 10.1021/bi2000214.
  14. Kartalou M.,Essigmann J.M. Recognition of cisplatin adducts by cellular proteins. Mutation research. 2001;478(1-2):1-21. doi: 10.1016/s0027-5107(01)00142-7.
  15. The human Protein Atlas. Available online: https://www.proteinatlas.org/ (accessed on 15 October).
  16. Kumari T.,Kumar B. High-mobility group box 1 protein (HMGB1) gene polymorphisms and cancer susceptibility: A comprehensive meta-analysis. Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry. 2018;483:170-182. doi: 10.1016/j.cca.2018.04.042.
  17. Chai W., Ye F., Zeng L., Li Y., et al. HMGB1-mediated autophagy regulates sodium/iodide symporter protein degradation in thyroid cancer cells. Journal of experimental & clinical cancer research : CR. 2019;38(1):325. doi: 10.1186/s13046-019-1328-3.
  18. Niu L., Yang W., Duan L., Wang X., et al. Biological functions and theranostic potential of HMGB family members in human cancers. Therapeutic advances in medical oncology. 2020;12:1758835920970850. doi: 10.1177/1758835920970850.
  19. Chou Y.E., Yang P.J., Lin C.Y., Chen Y.Y., et al. The Impact of HMGB1 Polymorphisms on Prostate Cancer Progression and Clinicopathological Characteristics. International journal of environmental research and public health. 2020;17(19). doi: 10.3390/ijerph17197247.
  20. De Martinis M., Ginaldi L., Sirufo M.M., Pioggia G., et al. Alarmins in Osteoporosis, RAGE, IL-1, and IL-33 Pathways: A Literature Review. Medicina. 2020;56(3). doi: 10.3390/medicina56030138.
  21. Stark K., Philippi V., Stockhausen S., Busse J., et al. Disulfide HMGB1 derived from platelets coordinates venous thrombosis in mice. Blood. 2016;128(20):2435-2449. doi: 10.1182/blood-2016-04-710632.
  22. He H., Wang X., Chen J., Sun L., et al. High-Mobility Group Box 1 (HMGB1) Promotes Angiogenesis and Tumor Migration by Regulating Hypoxia-Inducible Factor 1 (HIF-1alpha) Expression via the Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)/AKT Signaling Pathway in Breast Cancer Cells. Medical science monitor : international medical journal of experimental and clinical research. 2019;25:2352-2360. doi: 10.12659/MSM.915690.
  23. Raucci A., Di Maggio S., Scavello F., D'Ambrosio A., et al. The Janus face of HMGB1 in heart disease: a necessary update. Cellular and molecular life sciences : CMLS. 2019;76(2):211-229. doi: 10.1007/s00018-018-2930-9.
  24. Yang H., Wang H., Ju Z., Ragab A.A., et al. MD-2 is required for disulfide HMGB1-dependent TLR4 signaling. The Journal of experimental medicine. 2015;212(1):5-14. doi: 10.1084/jem.20141318.
  25. Taskin E., Guven C., Tunc Kaya S., Sariman M., et al. Silencing HMGB1 expression inhibits adriamycin's heart toxicity via TLR4 dependent manner through MAPK signal transduction. Journal of B.U.ON. : official journal of the Balkan Union of Oncology. 2020;25(1):554-565.
  26. Zhong H., Li X., Zhou S., Jiang P., et al. Interplay between RAGE and TLR4 Regulates HMGB1-Induced Inflammation by Promoting Cell Surface Expression of RAGE and TLR4. Journal of immunology. 2020;205(3):767-775. doi: 10.4049/jimmunol.1900860.
  27. Huang J., Liu K., Yu Y., Xie M., et al. Targeting HMGB1-mediated autophagy as a novel therapeutic strategy for osteosarcoma. Autophagy. 2012;8(2):275-277. doi: 10.4161/auto.8.2.18940.
  28. Liu K., Huang J., Xie M., Yu Y., et al. MIR34A regulates autophagy and apoptosis by targeting HMGB1 in the retinoblastoma cell. Autophagy. 2014;10(3):442-452. doi: 10.4161/auto.27418.
  29. Yang M., Liu L., Xie M., Sun X., et al. Poly-ADP-ribosylation of HMGB1 regulates TNFSF10/TRAIL resistance through autophagy. Autophagy. 2015;11(2):214-224. doi: 10.4161/15548627.2014.994400.
  30. Ladoire S., Penault-Llorca F., Senovilla L., Dalban C., et al. Combined evaluation of LC3B puncta and HMGB1 expression predicts residual risk of relapse after adjuvant chemotherapy in breast cancer. Autophagy. 2015;11(10):1878-1890. doi: 10.1080/15548627.2015.1082022.
  31. Leis O., Eguiara A., Lopez-Arribillaga E., Alberdi M.J., et al. Sox2 expression in breast tumours and activation in breast cancer stem cells. Oncogene. 2012;31(11):1354-1365. doi: 10.1038/onc.2011.338.
  32. Wang S.S., Ye D.X., Wang B., Li M.Y., et al. USP15 promotes the progression of papillary thyroid cancer by regulating HMGB1 stability through its deubiquitination. Journal of Cancer. 2024;15(9):2561-2572. doi: 10.7150/jca.92386.
  33. Fang J., Ge X., Xu W., Xie J., et al. Bioinformatics analysis of the prognosis and biological significance of HMGB1, HMGB2, and HMGB3 in gastric cancer. Journal of cellular physiology. 2020;235(4):3438-3446. doi: 10.1002/jcp.29233.
  34. Zhang J., Kou Y.B., Zhu J.S., Chen W.X., et al. Knockdown of HMGB1 inhibits growth and invasion of gastric cancer cells through the NF-kappaB pathway in vitro and in vivo. International journal of oncology. 2014;44(4):1268-1276. doi: 10.3892/ijo.2014.2285.
  35. Lei X., Hu X., Zhang T., Zhang J., et al. HMGB1 release promotes paclitaxel resistance in castration-resistant prostate cancer cells via activating c-Myc expression. Cellular signalling. 2020;72:109631. doi: 10.1016/j.cellsig.2020.109631.
  36. Matsubara D., Konishi H., Arita T., Shoda K., et al. Involvement of Intracellular and Extracellular High-Mobility Group Box-1 in the Progression of Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Annals of surgical oncology. 2020;27(9):3233-3244. doi: 10.1245/s10434-020-08363-3.
  37. Su F.F., Shi M.Q., Guo W.G., Liu X.T., et al. High-mobility group box 1 induces calcineurin-mediated cell hypertrophy in neonatal rat ventricular myocytes. Mediators of inflammation. 2012;2012:805149. doi: 10.1155/2012/805149.
  38. Zhang W., Lavine K.J., Epelman S., Evans S.A., et al. Necrotic myocardial cells release damage-associated molecular patterns that provoke fibroblast activation in vitro and trigger myocardial inflammation and fibrosis in vivo. Journal of the American Heart Association. 2015;4(6):e001993. doi: 10.1161/jaha.115.001993.
  39. Lange S.S., Mitchell D.L.,Vasquez K.M. High mobility group protein B1 enhances DNA repair and chromatin modification after DNA damage. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2008;105(30):10320-10325. doi: 10.1073/pnas.0803181105.
  40. Takahashi T., Shishido T., Kinoshita D., Watanabe K., et al. Cardiac Nuclear High-Mobility Group Box 1 Ameliorates Pathological Cardiac Hypertrophy by Inhibiting DNA Damage Response. JACC. Basic to translational science. 2019;4(2):234-247. doi: 10.1016/j.jacbts.2018.11.011.
  41. Gao W., Cui H., Li Q., Zhong H., et al. Upregulation of microRNA-218 reduces cardiac microvascular endothelial cells injury induced by coronary artery disease through the inhibition of HMGB1. Journal of cellular physiology. 2020;235(3):3079-3095. doi: 10.1002/jcp.29214.
  42. Davalos A.R., Kawahara M., Malhotra G.K., Schaum N., et al. p53-dependent release of Alarmin HMGB1 is a central mediator of senescent phenotypes. The Journal of cell biology. 2013;201(4):613-629. doi: 10.1083/jcb.201206006.
  43. Paudel Y.N., Angelopoulou E., Piperi C., Othman I., et al. Implication of HMGB1 signaling pathways in Amyotrophic lateral sclerosis (ALS): From molecular mechanisms to pre-clinical results. Pharmacological research. 2020;156:104792. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104792.
  44. Chikhirzhina E.V., Polyanichko A.M.,Starkova T.Y. Extranuclear functions of nonhistone protein HMGB1. Tsitologiya. 2020;62(10):716-725. doi: 10.31857/S0041377120100016.
  45. Stros M., Kucirek M., Sani S.A.,Polanska E. HMGB1-mediated DNA bending: Distinct roles in increasing p53 binding to DNA and the transactivation of p53-responsive gene promoters. Biochimica et biophysica acta. Gene regulatory mechanisms. 2018;1861(3):200-210. doi: 10.1016/j.bbagrm.2018.02.002.
  46. Venereau E., Casalgrandi M., Schiraldi M., Antoine D.J., et al. Mutually exclusive redox forms of HMGB1 promote cell recruitment or proinflammatory cytokine release. The Journal of experimental medicine. 2012;209(9):1519-1528. doi: 10.1084/jem.20120189.
  47. Starkova T.Y., Polyanichko A.M., Artamonova T.O., Tsimokha A.S., et al. Structural Characteristics of High-Mobility Group Proteins HMGB1 and HMGB2 and Their Interaction with DNA. International journal of molecular sciences. 2023;24(4):3577. doi: 10.3390/ijms24043577.
  48. Livesey K.M., Kang R., Vernon P., Buchser W., et al. p53/HMGB1 complexes regulate autophagy and apoptosis. Cancer research. 2012;72(8):1996-2005. doi: 10.1158/0008-5472.Can-11-2291.
  49. Scaffidi P., Misteli T.,Bianchi M.E. Release of chromatin protein HMGB1 by necrotic cells triggers inflammation. Nature. 2002;418(6894):191-195. doi: 10.1038/nature00858.
  50. Kang R.,Tang D. PKR-dependent inflammatory signals. Science signaling. 2012;5(247):pe47. doi: 10.1126/scisignal.2003511.
  51. Bell C.W., Jiang W., Reich C.F.,Pisetsky D.S. The extracellular release of HMGB1 during apoptotic cell death. American journal of physiology. Cell physiology. 2006;291(6):C1318-1325. doi: 10.1152/ajpcell.00616.2005.
  52. Bianchi M.E., Crippa M.P., Manfredi A.A., Mezzapelle R., et al. High-mobility group box 1 protein orchestrates responses to tissue damage via inflammation, innate and adaptive immunity, and tissue repair. Immunol Rev. 2017;280(1):74-82. doi: 10.1111/imr.12601.
  53. Tsung A., Tohme S.,Billiar T.R. High-mobility group box-1 in sterile inflammation. Journal of internal medicine. 2014;276(5):425-443. doi: 10.1111/joim.12276.
  54. Tirone M., Tran N.L., Ceriotti C., Gorzanelli A., et al. High mobility group box 1 orchestrates tissue regeneration via CXCR4. The Journal of experimental medicine. 2018;215(1):303-318. doi: 10.1084/jem.20160217.
  55. Camara-Quilez M., Barreiro-Alonso A., Rodriguez-Bemonte E., Quindos-Varela M., et al. Differential Characteristics of HMGB2 Versus HMGB1 and their Perspectives in Ovary and Prostate Cancer. Current medicinal chemistry. 2020;27(20):3271-3289. doi: 10.2174/0929867326666190123120338.
  56. Barreiro-Alonso A., Lamas-Maceiras M., Rodriguez-Belmonte E., Vizoso-Vazquez A., et al. High Mobility Group B Proteins, Their Partners, and Other Redox Sensors in Ovarian and Prostate Cancer. Oxidative medicine and cellular longevity. 2016;2016:5845061. doi: 10.1155/2016/5845061.
  57. Ferrara M., Chialli G., Ferreira L.M., Ruggieri E., et al. Oxidation of HMGB1 Is a Dynamically Regulated Process in Physiological and Pathological Conditions. Frontiers in immunology. 2020;11:1122. doi: 10.3389/fimmu.2020.01122.
  58. Wang J., Tochio N., Takeuchi A., Uewaki J., et al. Redox-sensitive structural change in the A-domain of HMGB1 and its implication for the binding to cisplatin modified DNA. Biochemical and biophysical research communications. 2013;441(4):701-706.
  59. Urbonaviciute V., Meister S., Fürnrohr B.G., Frey B., et al. Oxidation of the alarmin high-mobility group box 1 protein (HMGB1) during apoptosis. Autoimmunity. 2009;42(4):305-307. doi: 10.1080/08916930902831803.
  60. Liu A., Fang H., Dirsch O., Jin H., et al. Oxidation of HMGB1 causes attenuation of its pro-inflammatory activity and occurs during liver ischemia and reperfusion. PloS one. 2012;7(4):e35379. doi: 10.1371/journal.pone.0035379.
  61. Yang H., Lundback P., Ottosson L., Erlandsson-Harris H., et al. Redox modification of cysteine residues regulates the cytokine activity of high mobility group box-1 (HMGB1). Molecular medicine. 2012;18(1):250-259. doi: 10.2119/molmed.2011.00389.
  62. Schiraldi M., Raucci A., Munoz L.M., Livoti E., et al. HMGB1 promotes recruitment of inflammatory cells to damaged tissues by forming a complex with CXCL12 and signaling via CXCR4. The Journal of experimental medicine. 2012;209(3):551-563. doi: 10.1084/jem.20111739.
  63. Polanska E., Pospisilova S.,Stros M. Binding of histone H1 to DNA is differentially modulated by redox state of HMGB1. PloS one. 2014;9(2):e89070. doi: 10.1371/journal.pone.0089070.
  64. Husnjak K.,Dikic I. Ubiquitin-binding proteins: decoders of ubiquitin-mediated cellular functions. Annu Rev Biochem. 2012;81:291-322. doi: 10.1146/annurev-biochem-051810-094654.
  65. PhosphoSite. Available online: https://www.phosphosite.org/ (accessed on 13 September).
  66. Azevedo C.,Saiardi A. Why always lysine? The ongoing tale of one of the most modified amino acids. Adv Biol Regul. 2016;60:144-150. doi: 10.1016/j.jbior.2015.09.008.
  67. Shin J., Kim Y.H., Lee B., Chang J.H., et al. USP13 regulates HMGB1 stability and secretion through its deubiquitinase activity. Molecular medicine. 2022;28(1):164. doi: 10.1186/s10020-022-00596-0.
  68. Sun Y., Wang Q., Wang M., Sun F., et al. CHIP induces ubiquitination and degradation of HMGB1 to regulate glycolysis in ovarian endometriosis. Cellular and molecular life sciences : CMLS. 2022;80(1):13. doi: 10.1007/s00018-022-04637-z.
  69. Chen D.,Dou Q.P. The ubiquitin-proteasome system as a prospective molecular target for cancer treatment and prevention. Current protein & peptide science. 2010;11(6):459-470. doi: 10.2174/138920310791824057.
  70. Pickart C.M.,Eddins M.J. Ubiquitin: structures, functions, mechanisms. Biochimica et biophysica acta. 2004;1695(1-3):55-72. doi: 10.1016/j.bbamcr.2004.09.019.
  71. Mevissen T.E.T.,Komander D. Mechanisms of Deubiquitinase Specificity and Regulation. Annu Rev Biochem. 2017;86:159-192. doi: 10.1146/annurev-biochem-061516-044916.
  72. Hwang J.T., Lee A.,Kho C. Ubiquitin and Ubiquitin-like Proteins in Cancer, Neurodegenerative Disorders, and Heart Diseases. International journal of molecular sciences. 2022;23(9). doi: 10.3390/ijms23095053.
  73. Pohl C.,Dikic I. Cellular quality control by the ubiquitin-proteasome system and autophagy. Science. 2019;366(6467):818-822. doi: 10.1126/science.aax3769.
  74. Zheng N.,Shabek N. Ubiquitin Ligases: Structure, Function, and Regulation. Annu Rev Biochem. 2017;86:129-157. doi: 10.1146/annurev-biochem-060815-014922.
  75. Brancolini C. Inhibitors of the Ubiquitin-Proteasome System and the cell death machinery: How many pathways are activated? Curr Mol Pharmacol. 2008;1(1):24-37. doi: 10.2174/1874467210801010024.
  76. Li S., Yang J., Xia Y., Fan Q., et al. Long Noncoding RNA NEAT1 Promotes Proliferation and Invasion via Targeting miR-181a-5p in Non-Small Cell Lung Cancer. Oncology research. 2018;26(2):289-296. doi: 10.3727/096504017x15009404458675.
  77. Zheng X., Wang X., He Y.,Ge H. Systematic analysis of expression profiles of HMGB family members for prognostic application in non-small cell lung cancer. Frontiers in molecular biosciences. 2022;9:844618. doi: 10.3389/fmolb.2022.844618.
  78. Gu B., Zhang S., Fan Z., Che J., et al. Prognostic model construction and immune microenvironment analysis of esophageal cancer based on gene expression data and microRNA target genes. Translational cancer research. 2023;12(5):1165-1174. doi: 10.21037/tcr-22-2588.
  79. Sharma P., Yadav P., Jain R.P., Bera A.K., et al. miR-142-3p simultaneously targets HMGA1, HMGA2, HMGB1, and HMGB3 and inhibits tumorigenic properties and in-vivo metastatic potential of human cervical cancer cells. Life sciences. 2022;291:120268. doi: 10.1016/j.lfs.2021.120268.
  80. Hu J., Ding R., Liu S., Wang J., et al. Hypermethylation of RNF125 promotes autophagy-induced oxidative stress in asthma by increasing HMGB1 stability. iScience. 2023;26(8):107503. doi: 10.1016/j.isci.2023.107503.
  81. Du J., Ji X., Xu B., Du Q., et al. Ubiquitination of cytoplasmic HMGB1 by RNF186 regulates hepatic lipophagy in non-alcoholic fatty liver disease. Metabolism. 2024;152:155769. doi: 10.1016/j.metabol.2023.155769.
  82. Zhang H.T., Zeng L.F., He Q.Y., Tao W.A., et al. The E3 ubiquitin ligase CHIP mediates ubiquitination and proteasomal degradation of PRMT5. Biochimica et biophysica acta. 2016;1863(2):335-346. doi: 10.1016/j.bbamcr.2015.12.001.
  83. Yao W., Wang J., Zhu L., Jia X., et al. Epigenetic Regulator KDM4D Restricts Tumorigenesis via Modulating SYVN1/HMGB1 Ubiquitination Axis in Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Frontiers in oncology. 2021;11:761346. doi: 10.3389/fonc.2021.761346.
  84. Ji R., Wu C., Yao J., Xu J., et al. IGF2BP2-meidated m(6)A modification of CSF2 reprograms MSC to promote gastric cancer progression. Cell death & disease. 2023;14(10):693. doi: 10.1038/s41419-023-06163-7.
  85. Li L., Zhou H., Zhu R.,Liu Z. USP26 promotes esophageal squamous cell carcinoma metastasis through stabilizing Snail. Cancer letters. 2019;448:52-60. doi: 10.1016/j.canlet.2019.02.007.
  86. Pineda C.T., Ramanathan S., Fon Tacer K., Weon J.L., et al. Degradation of AMPK by a cancer-specific ubiquitin ligase. Cell. 2015;160(4):715-728. doi: 10.1016/j.cell.2015.01.034.
  87. Wang R., Fu Y., Yao M., Cui X., et al. The HN1/HMGB1 axis promotes the proliferation and metastasis of hepatocellular carcinoma and attenuates the chemosensitivity to oxaliplatin. The FEBS journal. 2022;289(20):6400-6419. doi: 10.1111/febs.16531.
  88. Ye Y., Scheel H., Hofmann K.,Komander D. Dissection of USP catalytic domains reveals five common insertion points. Molecular bioSystems. 2009;5(12):1797-1808. doi: 10.1039/b907669g.
  89. Zhang Y.H., Zhou C.J., Zhou Z.R., Song A.X., et al. Domain analysis reveals that a deubiquitinating enzyme USP13 performs non-activating catalysis for Lys63-linked polyubiquitin. PloS one. 2011;6(12):e29362. doi: 10.1371/journal.pone.0029362.
  90. Bonnet J., Romier C., Tora L.,Devys D. Zinc-finger UBPs: regulators of deubiquitylation. Trends in biochemical sciences. 2008;33(8):369-375. doi: 10.1016/j.tibs.2008.05.005.
  91. Lin Y.C., Zheng G., Liu H.T., Wang P., et al. USP7 promotes the osteoclast differentiation of CD14+ human peripheral blood monocytes in osteoporosis via HMGB1 deubiquitination. Journal of orthopaedic translation. 2023;40:80-91. doi: 10.1016/j.jot.2023.05.007.
  92. Li H., Roy M., Liang L., Cao W., et al. Deubiquitylase USP12 induces pro-survival autophagy and bortezomib resistance in multiple myeloma by stabilizing HMGB1. Oncogene. 2022;41(9):1298-1308. doi: 10.1038/s41388-021-02167-9.
  93. Fukagai K., Waku T., Chowdhury A., Kubo K., et al. USP15 stabilizes the transcription factor Nrf1 in the nucleus, promoting the proteasome gene expression. Biochemical and biophysical research communications. 2016;478(1):363-370. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.07.045.
  94. Pu Z., Duda D.G., Zhu Y., Pei S., et al. VCP interaction with HMGB1 promotes hepatocellular carcinoma progression by activating the PI3K/AKT/mTOR pathway. Journal of translational medicine. 2022;20(1):212. doi: 10.1186/s12967-022-03416-5.
  95. Heidelberger J.B., Voigt A., Borisova M.E., Petrosino G., et al. Proteomic profiling of VCP substrates links VCP to K6-linked ubiquitylation and c-Myc function. EMBO reports. 2018;19(4). doi: 10.15252/embr.201744754.
  96. Kim H.M.,Kim Y.M. HMGB1: LPS Delivery Vehicle for Caspase-11-Mediated Pyroptosis. Immunity. 2018;49(4):582-584. doi: 10.1016/j.immuni.2018.09.021.
  97. Sowinska A., Rensing M., Klevenvall L., Neog M., et al. Cleavage of HMGB1 by Proteolytic Enzymes Associated with Inflammatory Conditions. Frontiers in immunology. 2020;11:448262. doi: 10.3389/fimmu.2020.448262.
  98. Wang X., Mayorga-Flores M., Bien K.G., Bailey A.O., et al. DNA-mediated proteolysis by neutrophil elastase enhances binding activities of the HMGB1 protein. The Journal of biological chemistry. 2022;298(11):102577. doi: 10.1016/j.jbc.2022.102577.
  99. Andersson U., Ottestad W.,Tracey K.J. Extracellular HMGB1: a therapeutic target in severe pulmonary inflammation including COVID-19? Molecular medicine. 2020;26(1):42. doi: 10.1186/s10020-020-00172-4.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) Eco-Vector


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: