Hepatocyte transplantation in hereditary coagulation factor VII deficiency

Full Text

Трансплантация гепатоцитов (ТГ) при наследственных метаболических дефектах у детей - одна из немногих клеточных технологий, применяемых в клинике. Так, эффективность аллогенной трансплантации трупных гепатоцитов была показана при синдроме Криглера-Найяра (нарушение обмена билирубина) [1, 6], дефекте пероксисом [2], различных нарушениях обмена мочевины [3, 4, 6] и гликогена [5]. Однако широкому клиническому распространению метода препятствует отсутствие данных о долговременной метаболической коррекции и сложность технологии. Современная методика трансплантации гепатоцитов подразумевает введение трупных клеток в систему воротной вены, чаще всего в брыжеечные сосуды. Процедура производится в крупных центрах пересадки печени. В недавнем номере Transplantation сообщается об использовании метода для коррекции наследственного дефицита VII фактора коагуляции. Дети-гомозиготы с этой патологией умирают от частых геморрагических инсультов и требуют постоянного введения фактора сразу после рождения. Стоимость введения рекомбинантного rFVIIa оценивается в 1 миллион долларов США в год на одного ребёнка. ТГ выполняли в King’s College Hospital (London) двум братьям с подтверждённым диагнозом дефицита VII фактора и эпизодами геморрагических инсультов в анамнезе. Гепатоциты выделяли по методике Mitry [7] из сегментов трупных органов, совместимых по ABO, не годных к трансплантации. Для первого реципиента - из одного органа, для второго - из трех органов. Клетки были использованы для трансплантации немедленно (для второго реципиента) или подвергались кратковременному криохранению (для первого реципиента). Клетки вводили в дозах 1 и 2 миллиарда через катетер, установленный в нижнюю брыжеечную вену лапаротомическим доступом. Иммуносупрессия включала метилпреднизолон (с последующим переходом на преднизолон) и такролимус. Метаболическая коррекция наблюдалась в первые дни после введения клеток и проявлялась в постепенном повышении концентрации FVII в плазме и снижения дозы rFVIIa. Дозу рекомбинантного препарата удалось поддерживать на уровне 20% от предшествующей суточной дозы в течение нескольких месяцев. Через 6 месяцев после ТГ суточные дозы rFVIIa вновь потребовалось увеличить до исходных, что, возможно, было связано с потерей функции трансплантата. Кроме того, за это время наблюдалось развитие катетерного сепсиса (купированного антибиотиками) и эпизодов флеботромбозов у обоих детей. Это было связано с нахождением катетеров для инфузий в нижней брыжеечной и периферических венах. В связи с высоким риском инфицирования, кровотечений и флеботромбозов было принято решение не производить повторных ТГ, а выполнить трансплантацию печени при доступности донорского органа, без текущей отмены введения rFVIIa. Через 7 и 8 месяцев после ТГ каждому ребенку успешно была пересажена печень, что привело к полной коррекции метаболического дефекта. В настоящее время эти дети чувствуют себя хорошо. Это был первый опыт ТГ у детей с дефицитом VII фактора коагуляции. Единственным радикальным методом лечения патологии можно считать трансплантацию печени [8]. Поэтому поиск методов «клеточной замены» функции повреждённых гепатоцитов остаётся актуальной задачей. В данном случае была показана возможность коррекции наследственных коагулопатий в целом, хотя метаболический эффект поддерживался только в течение полугода. Однако, это именно то время, которое можно выиграть для поиска органа, подходящего для трансплантации. Кроме того, было показано, что даже после криоконсервации (что было выполнено у реципиента 1) донорские гепатоциты способны восполнить дефицит плазменных факторов коагуляции в течение нескольких месяцев, что важно для создания клеточных криобанков и ТГ в экстренных ситуациях. Резюмируя мировой опыт клинической ТГ последних 10 лет, можно сделать следующие выводы:

• ТГ пока не может служить самостоятельным методом лечения тяжёлых заболеваний и повреждений печени, а является лишь «мостом» к трансплантации донорского органа;
• метод позволяет надёжно коррегировать метаболические дефекты (как наследственные, так и возникающие при развитии острой печёночной недостаточности различного генеза), связанные с нарушением функции гепатоцита в течение нескольких месяцев;
• метод инвазивен, связан с установкой катетера в систему воротной вены и с интенсивным наблюдением персонала трансплант-центра, поэтому доступен только в соответствующих больницах;
• более широкое распространение метода в клинике и развитие ТГ как самостоятельного направления будет связано с поиском новых источников клеточного материала (стволовые клетки трупной печени, клетки костного мозга, дифференцировка и экспансия собственных стволовых клеток), менее инвазивных путей введения (ангиоскопия и ангиография, катетеризация пупочной вены, лапароскопический доступ) и возможность выполнять многократные инфузии (усовершенствование катетеров и методов их имплантации).

About the authors

A. V. Bersenev

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files