Transplantation of autologous hematopoietic cells in the treatment of systemic lupus erythematosus: clinical prospects for the use of the method in children

Full Text

Системная красная волчанка (СКВ) - тяжелое системное заболевание соединительной ткани, имеющее доказанную аутоиммунную природу. При развитии волчаночного нефрита (наиболее частая форма заболевания) 10-ти летняя летальность составляет 6-20% [1]. Патогенетическое лечение иммунодепрессантами и кортикостероидами в 80% вызывает ремиссию заболевания. Однако хроническое прогредиентное рецидивирующее течение может служить причиной резистентности к терапии, а токсические и иммуносупрессивные эффекты лекарственных препаратов - увеличивать летальность больных СКВ.

Трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток (ТАГК) после проведения иммуноаблятивной терапии (или немиелоаблятивной миелосупрессии) является относительно новой альтернативной терапевтической стратегией в лечении ряда аутоиммунных заболеваний, в том числе, и СКВ. Целью трансплантации является восстановление дефектной лимфоидной популяции из клеток-предшественников, не несущих аутореактивных свойств, после иммуноабляции, приводящей к сокращению числа аутореактивных лимфоцитов. В 1997 году ведущие организации - European League Against Rheumatism (EULAR) и European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) выпустили рекомендации по кондиционированию реципиента, показаниям и подготовке аутотрансплантата при аутоиммунных болезнях [2]. Первое клиническое сообщение по апробации метода ТАГК для лечения СКВ (в рамках I фазы клинических испытаний) появилось 8 лет назад [3]. C тех пор было опубликовано около 20 отчётов о результатах I-II фаз клинических испытаний метода в различных центрах Европы и США. В 2004 году в специализированном журнале Lupus был опубликован отчёт о результатах клинических испытаний метода в период с 1995 по 2002 гг. Отчёт составлен по результатам наблюдений 53 пациентов с СКВ из реестров European Group for Blood and Marrow Transplantation и European League Against Rheumatism, подвергшихся ТАГК в 23 различных центрах в 12 странах Европы [4]. Следует отметить, что в клинических испытаниях участвовала и российская группа [4, 5]. Кратко напомним результаты этого отчёта. Аутогенные гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) выделялись из периферической крови, мобилизованной цитокинами и костного мозга. Селекция CD34+ стволовых клеток ex vivo была произведена для 42% пациентов. Средняя продолжительность наблюдения после ТАСК составила 26 месяцев. Ремиссия заболевания (индекс активности заболевания < 3) была достигнута у 66% пациентов, доступных для оценки в первые 6 месяцев после трансплантации, треть из них в последующие 6 месяцев перенесли рецидив заболевания. У 80% пациентов после ТАГК было отмечено отсутствие в крови антинуклеарных антител, но в конеце исследования в 43% случаев проба на антиядерные иммуноглобулины вновь давала положительный результат, что свидетельствует о сохранении иммунной аутоагрессии. В течение 1,5 месяцев после ТАГК наблюдалось 12 смертей, из которых 7 случаев были связаны с осложнениями, возникшими после процедуры. Общая одногодичная выживаемость составила 84%, 4-х годичная - 62%. В целом, результаты европейского исследования были признаны более успешными, чем предыдущие, представленные в 2002 году группой исследователей из США для 15 пациентов [6]. Причиной высокой летальности метода, по мнению авторов исследований, можно считать длительное течение заболевания на момент трансплантации, осложнения высокодозной «стероидной» терапии и проведение экспериментальной процедуры у тяжёлых больных. Интересно, что ряд авторов указывает на отсутствие различий в эффекте от трансплантации изолированных CD34+ ГСК и нефракционированной массы ядросодержащих клеток, обогащённой ГСК. Многие центры переходят на использование немиелоаблятивных и низкодозных режимов предтрансплантационного кондиционирования пациента, поскольку основной причиной осложнений в этот период является именно токсичность терапии.

Недавно в журнале Clinical Rheumatology появилась интересная работа китайской группы ученых, посвященная результатам 4-х летнего наблюдения двух девочек с СКВ, подвергшихся ТАГК. И хотя это уже не первое сообщение о попытке применить данный метод для лечения детей [7], предварительные результаты долговременного наблюдения указывают на то, что у данной группы пациентов можно ожидать максимальную результативность терапии. Выполняли трансплантацию CD34+ клеток, мобилизованных Г-КСФ в периферический кровоток. Подготовительный этап включал применение циклофосфамида и антитимоцитарного глобулина. Отказ от применения циклофосфамида в целях мобилизации стволовых клеток в периферический кровоток, по мнению авторов, явился причиной малой эффективности процедуры, в сравнении с другими исследованиями [6], однако снизил токсичность. Для трансплантации было получено в среднем 1,3 миллиона CD34+ клеток на килограмм массы пациента. Выделение клеток производили с помощью последовательного фракционирования на аппаратах CS-3000 Blood Cell Separator (Baxter Healthcare) и CliniMACS Miltenyi Biotech). Одна из пациенток перенесла трансплантацию в возрасте 14 лет с последующей немедленной отменой кортикостероидов. Результатом явилась длительная ремиссия, составляющая 44 месяца на момент публикации. Вторая девочка подверглась процедуре в возрасте 9 лет, безстероидная ремиссия продолжалась в течение 9 месяцев, после чего наблюдали рецидив тромбоцитопении. В обоих случаях было отмечено посттрансплантационное отсутствие аутореактивных антител. Также наблюдалось довольно быстрое (в течение 9 дней) восстановление нормального количества нейтрофилов и постепенное (в течение года) восстановление количества различных популяций иммунных клеток (CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, CD56+). Использование щадящего режима кондиционирования (в том числе, очень низких доз метилпреднизолона) и отмена кортикостероидов после трансплантации позволили избежать дальнейшего развития тяжёлого синдрома Кушинга (стероидного генеза) у первой девочки. Применение ТАГК позволило ей вырасти на 5 см за первые полгода после процедуры, хотя до этого её рост оставался стабильно низким в течение 7 лет. Таким образом, лечение рефрактерного СКВ у детей методом ТАГК может иметь преимущества перед взрослым контингентом пациентов. Однако более значимое заключение можно будет сделать после анализа большего числа наблюдений. В целом, можно отметить, что результаты этих исследований демонстрируют эффективность трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток для индукции ремиссии рефрактерной СКВ. Такое лечение оказывается эффективным больше, чем в половине случаев, однако не может коррегировать генетический дефект, обусловливающий феномен аутоиммунной агрессии. В то же время, смертность пациентов остается на высоком уровне. Безопасность процедуры трансплантации может быть достигнута более тщательным отбором пациентов и щадящим подготовительным режимом.

About the authors

S. V. Bogatyrev

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files