Letter to the editor of the journal. "Cell transplantology and tissue engineering"

Full Text

Около 30 лет тому назад начаты исследования матричных материалов с выращенными на них клетками кожи пациента, которые использовали для лечения повреждений кожного покрова при ожогах и трофических язвах [1]. Наряду с этими исследованиями большое внимание ученых было направлено и на изучение реакции тканей на эти материалы, процессов рассасывания шовных материалов и полимеров in vivo. Разумеется, что перед выдачей разрешения на использование в хирургической практике рассасывающихся хирургических шовных материалов на основе полигликолидов, полилактидов, полидиоксанонов и их сополимеров были проведены широкомасштабные исследования.

Условия синтеза, получения шовных нитей, таких, как Этикон, Даксон, Викрил и т.п., и их свойства приведены в [2]. В этом обзоре (стр. 59) отмечено, что ПГА: «...разлагаются in vivo в результате простого гидролиза, рассасываются полностью в течение 9 мес.».

В рекламном проспекте фирмы «ЛИНТЕКС» написано: «Нити ПГА в живых тканях подвергаются строго контролируемому гидролитическому распаду на привычные для организма метаболиты - воду и углекислый газ. Нити очень прочные и по истечении 14-18 суток (критический период заживления ран) сохраняют до 40-50% прочностных свойств. По прошествии 80 суток они полностью рассасываются». Поскольку это рекламный проспект фирмы, то ссылок на источники этой уникальной информации нет.

В мини-обзоре А.В. Волкова [3] указано: «PGA -...Биодеградация полимера происходит путем гидролиза до углекислого газа и воды (рис. 1), с некоторым повышением рН окружающих тканей [11], а также выводится в виде мономера».

Гидролиз ПГА приводит к образованию гликолевой и молочной кислот - это неоспоримо. Но на представленной в статье схеме (рис. 1) образовавшиеся α-оксикислоты, по утверждению автора, далее преобразуются в СО₂ и Н₂O участвуя в цикле Кребса (цитратный цикл). Экспериментальных подтверждений этого утверждения автора не приведено, однако имеется ссылка [11].

Приведенная ссылка [11] - статья С.С. Chu. The in vitro degradation of poly(glycolic acid) sutures - effect of pH». J. Biomed. Mat. Res. 1981; 15: 795-804 - посвящена исследованию изменения деформационно-прочностных характеристик полигликолидных и полидиоксаноновых хирургических шовных нитей калибра 2-0 выдержанных в буферных растворах при рН = 5,25; 7,44 и 10,09. Как и следовало ожидать, вывод тривиальный - в щелочной среде гидролиз сложных полиэфиров протекает быстрее. Однако в этой статье нет ни слова, ни намека, ни ссылки на участие образующихся в «раневой сфере» при гидролизе ПГА кислот в цикле Кребса.

Биологическое расщепление полимеров, из которых изготовлены рассасывающиеся хирургические шовные нити, определяется их химическим строением. Процессы протекают на границе раздела фаз и могут осуществляться за счет гидролиза высокомолекулярных соединений до низкомолекулярных, энзиматического расщепления макромолекул, а также и при совместном протекании гидролитических и ферментативных реакций. Дальнейшая судьба и роль образовавшихся в ране веществ на регенерационные процессы in vivo будет определяться защитными реакциями организма и биохимическими процессами абсорбции этих соединений.

Анализ зарубежной и отечественной информации, поступающей с медицинских конференций, симпозиумов, часто носит рекламный характер или сводится к непосредственным рекомендациям применения нитей для конкретных операций. □н показывает, что не вся информация достоверна.

Известно, что полученная с пищей глюкоза поступает в плазму крови. При анаэробном гликолизе в мышцах и эритроцитах она превращается в молочную кислоту, которая в нормальных условиях (отсутствие заболеваний, в частности, диабета) претерпевает целый ряд превращений, заканчивающийся образованием угольной кислоты и выделением в легких СО₂ и H₂O Попадая в печень, молочная кислота (лактат), участвуя в цикле Кори, конвертируется в глюкозу.

Образующиеся в результате гидролиза полиэфира кислоты выделяются в «раневую сферу». Именно их появление приводит к повышению кислотности среды в «раневой сфере» (т.е. к понижению рН) и реакция окружающих тканей на появление кислот - покраснение и повышение чувствительности. В доступной литературе я не нашел экспериментальных данных о миграции, абсорбции молочной, ацетоуксусной и 3-гидроксимасляной кислот из «раневой сферы» или конкретных исследований об их метаболизме в ране. Также не обнаружены сведения о введении в рану молочной кислоты с меченым атомом углерода и осуществленном контроле, где и в каких структурах меченый атом будет обнаружен. Только эксперимент, практика могут определить достоверность высказываний, постулатов. Только экспериментальные исследования о трансформациях и взаимодействиях продуктов гидролиза ПГА в ране до абсорбции их макрофагами и прослеживание метаболизма абсорбированных макрофагами образовавшихся продуктов деструкции нити могут подтвердить или опровергнуть достоверность априори принимаемых постулатов.

Известно, что величина рН плазмы крови должна составлять 7,40 [4]. Постоянство рН плазмы поддерживается буферными системами организма. Нарушение кислотно-щелочного равновесия, например, из-за заболевания почек или сбоев периодичности дыхания при гипо- или гипервентиляции приводит к изменению рН. Уменьшение величины рН 7,40 более чем на 0,03 единицы (ацидоз) или повышение (алкалоз) несовместимо с жизнью. Из сказанного следует, что использование матриц, которые распадаются гидролитически с образованием кислот, при лечении обширных ожогов может приводить к самым нежелательным последствиям, если эти кислоты не в микро-, а в макроколичествах попадут в плазму и вызовут нарушение кислотно-основного равновесия в организме пациента. Поэтому экспериментальное решение вопроса о метаболизме образующихся в ране кислот приобретает особую значимость.

В статье А.В. Волкова приведена таблица №1 - «Свойства биодеградируемых полимеров». В графе «Продукты деградации» указано, что не только полиэфиры на основе молочной и гликолевой кислот, но даже и поликапролактон имеют «преимущество» - «...полный гидролиз до углекислого газа и воды, обычными метаболическими путями»! И опять - никаких ссылок на экспериментальное доказательство этого утверждения нет! Но создается впечатление, что автор приводит полученную им информацию!

Утверждается, что указанные на рис. 5 клетки, выращены на препарате «MONOCRIL Ethicon Inc.», который являет собой рассасывающуюся хирургическую мононить «Монокрил» (аналоги - ПДС II; Максон; Биосин). Однако, их изготавливают из полидиоксанона.

Возвращаюсь к высказанному А.В. Волковым утверждению, что для ПГА имеет место «...полный гидролиз до углекислого газа и воды, обычными метаболическими путями», хочу отметить, что не всегда желаемое являет действительное. Разумеется, что в данном случае экспериментальное подтверждение высказанного автором предположения сделать сложно. Однако гипотетическое утверждение и должно высказываться как гипотеза! Иначе желаемое, кочуя из журнала в журнал, вводит исследователей в заблуждение.

И последнее. В каждой области знания есть своя специфика, а это в свою очередь обязывает авторов более тщательно относиться к цитируемому материалу.

С уважением, кандидат химических наук Г.М. Михайлов Институт высокомолекулярных соединений

Уважаемый Геннадий Михайлович!

Тканевая инженерия является мультидисциплинарной наукой, в которую входят клеточная и молекулярная биология, биофизика, материаловедение, биохимия и другие специальности. На мой взгляд, только группа исследователей -специалистов в своей области знаний способна создать совершенный клеточный - тканеинженерный продукт.

Прежде всего, я бы хотел поблагодарить Вас за внимание к нашим публикациям и живой отклик на них. На заре создания журнала мы испытывали дефицит в специалистах, способных рецензировать материалы в этой области знаний. Ваши замечания вполне справедливы, но мне бы хотелось внести несколько уточнений.

Опечатка: «PGA - ...Биодеградация полимера происходит путем гидролиза до углекислого газа и воды, с некоторым повышением pH окружающих тканей, а также выводится в виде мономера». Следует читать ПОНИЖЕНИЕМ рН. Имелось в виду «закисление» окружающих тканей или, как Вы справедливо заметили, «к повышению кислотности среды в раневой сфере» за счет появления гликолевой кислоты, что может приводить к негативным последствиям.

В отношении его метаболизма у человека и лабораторных животных можно сказать следующее. Без сомнения метаболизм этого соединения сложен и может идти различными путями (рис.) [3], но, строго говоря, противоречия тут нет, поскольку один из путей окисления ведет к образованию углекислого газа и воды через окисление глицина. Также нет противоречия и в том, что гликолевая кислота может участвовать в цикле Кребса после превращения ее в глицин и участия его в глицил-сукцинатном цикле, который перекрещивается с цитратным на уровне α-кетоглютаровой кислоты (цикл Шемина), но, безусловно, уже в составе α-амино-β-кетоадипиновой кислоты после соединения глицина с сукцинил-СоА [1].

Возможность метаболизма гликолевой кислоты до углекислого газа и воды, через образование глицина По Corley R.A., Bartels M.J., Carney E.W. et al. (2005)

В свою очередь метаболизм полилактида несколько проще. После гидролиза молочная кислота неминуемо должна попасть в кровь, откуда может поступить в печень, где она либо метаболизируется в глюкозу, а затем - в гликоген (цикл Кабо), как Вы это справедливо заметили, либо она будет окислена до углекислого газа и воды. Причем этот процесс регламентируется правилом, так называемым частным Мейергофа, которое говорит нам, что из всего количества молочной кислоты неминуемо окисляется 17-25%. Поэтому окисление молочной кислоты до углекислого газа и воды -лишь дело времени. Кроме того, этот процесс еще и энергетически более выгодный, поскольку выделяется в 13 раз больше энергии, чем при образовании глюкозы. Следует также вспомнить, что при значительных физических нагрузках накопление молочной кислоты в организме может достигнуть 100 граммов, но критического состояния организм не достигнет [2]. Поэтому количество молочной кислоты, образовавшейся в результате гидролиза ПГА-имплантов может вовсе не привести к серьезным последствиям для организма.

Противоречий в области узких вопросов тканевой инженерии можно избежать, если пригласить к участию в подобных публикациях специалистов. Мне бы не хотелось углубляться далее в дискуссию, поскольку я не являюсь специалистом в области биохимии и токсикологии, но имею на сегодняшний день достаточное количество знаний для того, чтобы использовать эстеры в разработке безопасных и эффективных тканеинженерных конструкций.

Позвольте пригласить Вас к участию в работе нашего журнала, что позволит повысить его научный уровень и привлекательность. Спасибо.

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1

Download (89KB)

Indexing metadata