Dendrites cells activated by malignant stem cells antigens - technology of a new generation oncovaccine development

Full Text

В настоящее время проводятся клинические испытания ряда так называемых онковакцин для терапии различных видов солидных новообразований и лейкемии. Одна из основных применяемых технологий создания таких вакцин заключается в стимуляции цитотоксических лимфоцитов пациента против определённой опухоли. Этот подход реализуется через метод активации дендритных клеток (ДК) in vitro опухолевыми антигенами. Активированные ДК, презентирующие опухолевый антиген на своей поверхности, взаимодействуют с «наивными» Т-лимфоцитами, определяя их дифференцировку в «профессиональные цитотоксические лимфоциты-киллеры (ЦТЛ)», миграцию и лизис определённой опухоли в организме. Более 1000 онкологических пациентов, вовлечённых в клинические испытания, получили вакцины на основе ДК. Однако, феномен «ускользания опухоли» от иммунного ответа, часто обусловливающий невысокую эффективность ряда онковакцин при определённых видах опухолей человека, заставляет исследователей совершенствовать методики и искать новые подходы к иммунотерапии злокачественных новообразований [1-2]. Создание и действие онковакцины на основе ДК представлено на рисунке.

В последние годы развивается концепция «злокачественных стволовых клеток» (ЗСК) - которые, по-видимому, образуются из мутировавших нормальных стволовых клеток взрослых и определяют образование и развитие опухоли (опухоль-инициирующие клетки) [3]. Именно существованием небольшого пула ЗСК исследователи объясняют неэффективность современных химиопрепаратов и возникновение рецидивов после эрадикации опухоли. Таким образом, ЗСК являются новой мишенью для разработки современных методов лечения опухолей.

Схема создания онковакцины на основе дендритных клеток

Исследователи из Италии выдвигают новую концепцию создания онковакцин на основе ДК, активированных антигенами стволовых клеток опухоли. Авторы выдвигают гипотезу о возможности большей эффективности такого рода вакцины, поскольку ЦТЛ будут прицельно активированы против пула ЗСК.

Новый подход был реализован на модели злокачественной глиомы (ЗГ) - самой частой агрессивной злокачественной опухоли головного мозга. Авторам удалось показать, что линия ЗГ мыши (GL216) гетерогенна при создании определённых условий культивирования. Так, некоторые клетки, в отличие от стандартного роста линии, не прикреплялись к пластику и формировали нейросферы (GL216-NS). По сравнению со стандартным ростом линии (GL216-AC) клетки этих нейросфер обладали признаками ЗСК - особый рост в культуре, способность к дифференцировке в нейрональные клетки всех трех типов, высокая экспрессия нестина, высокоинфильтративный агрессивный рост in vivo, вызывающий ускоренную гибель животных.

На основе выявленной разницы между нейросферами -GL216-NS и стандартными клетками - GL216-AC внутри одной линии исследователи создали две вакцины из аллогенных дендритных клеток, активированных лизатами этих двух видов злокачественных клеток. Активированные ДК (DC-NS, DC-AC) вводили троекратно через неделю после интракраниальной пересадки GL216-NS и GL216-AC. Вакцина на основе ЗСК (DC-NS) эффективно защищала животных от возникновения обоих видов опухолей - GL216-NS в 60% и GL216-AC в 80%. Однако, вакцина на основе лизата стандартной линии ЗГ (DC-AC) приводила к излечению только у 50% животных с GL216-AC и абсолютно не избавляла от роста опухоли мышей с GL216-NS.

Интересно, что GL216-NS клетки экспрессировали значительно более высокий уровень молекул MHC-I,II и CD80, CD86, чем GL216-AC, что указывает на большую иммуногенность первых. Кроме того, обычное введение лизатов обоих видов клеток линии приводило к более значительному ответу у мышей с GL216-AC. Иммуногистохимический анализ показал более значительную инфильтрацию опухолей ЦТЛ при лечении DC-NS вакциной. Спленоциты мышей, иммунизированных DC-NS, лизировали клетки опухоли обоих типов (GL216-AC и GL216-NS) in vitro, тогда как при иммунизации DC-AC приводили к лизису только GL216-AC опухоль.

Таким образом, авторами исследования впервые был предложен совершенно новый подход к созданию онковакцин на основе ДК. Эффективность активации ЦТЛ против мишени - злокачественных стволовых клеток - оказалась гораздо выше, чем при стандартном подходе. Авторы использовали оригинальную модель - линию злокачественной глиомы, позволяющую показать разницу при активации иммунной системы против различных клеточных мишеней в пределах одной опухоли.

Технология создания онковакцин на основе активированных ДК антигенами злокачественных стволовых клеток имеет огромные перспективы и, безусловно, будет развиваться. У человека уже описано несколько видов ЗСК, ведётся поиск их уникальных маркёров, которые могут служить мишенью клеточной, химио- и иммунотерапии. Безусловно, перед началом клинических испытаний методика, предложенная итальянскими исследователями, должна быть проверена на других моделях. Тем не менее, именно такой подход найдёт быстрое клиническое воплощение.

About the authors

A. V. Bersenev

Author for correspondence.
Email: redaktor@celltranspl.ru
Russian Federation

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1

Download (146KB)

Indexing metadata