Cellular gene immunotherapy for melanoma

Full Text

Достижения иммунологии последних 20 лет позволили разработать клинические методы клеточной иммунной терапии злокачественных новообразований. К таким методам, в частности, относятся трансплантация гемопоэтических клеток, введение лимфокин-(ИЛ-2)-активированных киллеров (LAK) и опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL), различные варианты раковых вакцин на основе опухольспецифичных дендритных клеток, цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, генная клеточная терапия. Широко начавшиеся клинические испытания этих методов за последние 10 лет показали безопасность, клиническую эффективность (связанную с индукцией реакции «трансплантат-против-опухоли» (GVT)) и перспективность ряда подходов при различных формах лейкоза и солидных опухолей [1].

Группа Steven Rosenberg, работающая в Национальном Институте Рака (NCI, USA), является пионерами таких методов адаптивной иммунотерапии злокачественных опухолей, как TIL и LAK [4, 5]. Однако, клиническая эффективность таких подходов не всегда значительна и зависит от множества факторов. Недавно для лечения пациентов с меланомой, у которых невозможно проведение TIL-терапии, группа Rosenberg предложила новый метод адаптивная иммунотерапия собственными ген-модифицированными опухоль-специфичными лимфоцитами. Результаты пилотного клинического исследования эффективности метода опубликованы в журнале Science.

Подоплёкой к разработке комбинированных методов клеточной и генной иммунотерапии послужило развитие концепции создания опухоль-специфичных цитотоксических лимфоцитов методом их трансфекции опухоль-ассоциированными антигенами [6]. В частности, были клонированы гены Т-клеточного рецептора (TCR), специфически распознающего ряд опухоль-ассоциированных антигенов TAA (tumor associated antigens), например, MART-1 и gp100, характерных для меланомы. Периферические Т-лимфоциты трансфецировали MART-1-TCR геном, выделенным из клона опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов пациента, продемонстрировшего полный регресс меланомы после TIL-терапии. Биологическая активность таких клеток была показана на линиях меланомы.

Всего процедуре адаптивной иммунотерапии ген-модифицированными аутолимфоцитами были подвергнуты 17 пациентов с прогрессирующей метастатической меланомой (по критериям RECIST). Все пациенты были рефрактерны к предшествующей стандартной терапии, включающей ИЛ-2. Лимфоциты периферической крови пациентов трансфецировали

и подвергали значительной экспансии в культуре в течение недели. Клеточную терапию проводили в день максимальной лимфоабляции химиопрепаратами. Репопуляция генмодифицированными лимфоцитами составляла 9-59% в течение нескольких недель после трансплантации.

2 пациента продемонстрировали полный регресс заболевания с почти полным исчезновением метастазов (в печени, лёгких, лимфоузлах) и оставались «здоровыми» в течение всего срока наблюдения 19 и 18 месяцев соответственно (на время написания статьи). У этих двух пациентов наблюдали очень высокий уровень репопуляции ген-модифицированными лимфоцитами, составляющий 20-70% через год после трансплантации и высокий уровень их экспансии in vivo в 1400 и 0 раз соответственно по сравнению с количеством введённых клеток.

Остальные пациенты продемонстрировали различный уровень репопуляции ген-модифицированными клетками, связанный, по мнению авторов, со сменой протоколов eх vivo экспансии и рядом других причин. Задержка прогресса заболевания у этих пациентов была незначительная или отсутствовала. Исследователи отмечают отсутствие каких-либо токсических реакций, связанных с введением клеток, и безопасность метода в целом.

Таким образом, авторы исследования впервые показали возможность клинического применения опухоль-специфичных ген-модифицированных лимфоцитов для лечения метастатической меланомы. Нормальные аутолимфоциты долговременно определялись в крови пациентов после их введения по экспрессии трансгена, были биологически активны по отношению к опухоли, что проявлялось регрессией метастазов у некоторых пациентов. В целом положительный ответ к терапии наблюдали в 1 % (2 пациента). Это цифра гораздо ниже, чем при применении метода TIL-терапии у этой же категории больных с меланомой, составляющая до 50% положительного ответа [4, 7, 8]. Однако, авторы исследования указывают, что этот метод может применяться у пациентов, которым проведение TIL-терапии невозможно. Исследователи надеются, что разработка и оптимизация протоколов приведёт к увеличению частоты положительных результатов терапии при дальнейших испытаниях метода в лечении меланомы и других видов рака. Следует отметить, что для терапии отбирались больные с крайне тяжёлыми формами и множественными метастазами меланомы, резистентные к стандартной химио- и иммунной (ИЛ-2) терапии. Почти полный регресс опухоли у 2 пациентов из 17, безусловно, является значительным достижением в такой категории безнадёжных больных.

About the authors

A. V. Берсенев

Author for correspondence.
Email: redaktor@celltranspl.ru
Russian Federation

References

Supplementary files