Cell transplantation for COVID-19 treatment: transmission of stem stomal (mesenchimal) cells

Full Text

Введение Пересадка клеток для коррекции ургентных состояний не связанных с гематологической практикой и нейропротекцией остается малоизученной областью трансплантологии. В научной литературе имеется небольшой пул статей, посвященных этому методу при лечении перитонита, панкреонекроза, сепсиса, ДВС-синдрома. Синдром острого диффузного альвеолярного повреждения как ниша для применения возможностей пересадки дискретных клеток относительно новая область исследований. Одними из существенных оснований к инициации таких работ были эпидемические вспышки коронавирусного тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС; Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS) 2002 (SARS-CoV) и 2012 (Middle East Respiratory Syndrome, MERS) годов. Пандемическое распространение тяжелого острого респираторного синдрома коронавирусной этиологии - COVID-19, которое человечество переживает в настоящий момент также актуализировало указанное направление исследований. По предварительным данным, у значительной части заболевших инфекция протекает в бессимптомной форме (1-18%*) или со стертой клинической картиной [1-4]. У 80% развиваются признаки клинически значимого поражения легких и дыхательная недостаточность. Только у 15-42% процесс взаимодействия вируса и макроорганизма приводит к диффузному альвеолярному повреждению в виде острого респираторного дистресс синдрома (ОРДС) с явлениями полиорганной недостаточности и угрожающим прогнозом [1-7]. ОРДС протекает у больных в легкой (36%), средней (45%) и тяжелой форме (19%), что обусловливает общее распределение клиники SARS-CoV-2 на группы средней тяжести (80%), тяжелую (14%) и группу больных с критическим течением (5%) [3-6]. Пока не опубликованы достоверные статистические данные об эффективности перевода пациентов При SARS [2020] - этот показатель составил 10%; при MERS - 36% [1]. Гены & Клетки, том XV, № 2, 2020 ОБЗОРЫ 11 на инвазивную искусственную вентиляцию легких, однако ясно, что значительная часть из них не выздоравливает, а погибает; используемые в практике методы их лечения и поддержки оказываются неэффективными. Несмотря на то, что в структуре исходов заболевания на смерть приходится небольшая доля - около 2,3% (от общего числа заболевших) [1-3], однако в абсолютных цифрах в связи с пандемическим характером распространения инфекции, такие больные исчисляются десятками тысяч; что и обусловливает высокую степень актуальности разработки и подбора новых эффективных средств лечения. Причем, следует учитывать, что по оценкам исследователей около 86% инфицированных остаются неучтенными в публикуемой статистике [7]. Прежде чем приступить к анализу накопленной к сегодняшнему дню информации, необходимо последовательно оценить потенциальные звенья-мишени в патоморфогенезе COVID-19 в отношении которых могут быть эффективны живые клеточные препараты. Патоморфогенез COVID-19 В течение острой коронавирусной инфекции предложено выделить три фазы: 1 - фаза ранней инфекции, проявляющаяся лимфоцитопенией, эозинопенией и неспецифическими клиническими симптомами ОРВИ; 2 фаза - легочная; 3 фаза - «гипервоспаление» с повреждением большинства внутренних органов и нарастанием полиорганной недостаточности или в эту фазу может происходить выздоровление [8-10]. Согласно имеющимся представлениям, полученным по результатам экспериментальной, клинической и аутопсийной работы, при развитии ТОРС основным местным эффектом возбудителя в легких является прямое цитопатическое действие, проявляющееся т. н. диффузным альвеолярным повреждением (ДАП) [10-14]. В развитии ДАП существенную роль также играет и атака аутореактивными плазматическими клетками инфицированных эпителиоцитов легкого. Установлено, что в первый период повреждения легких вирус проникает как в альвеолоциты, так и в макрофаги и лимфоциты [13]. Имеющиеся сегодня данные позволяют считать, что тропность вируса к клеткам определяется прежде всего распределением рецепторов АСЕ2 [15-19]. Установлено, что большое количество этих молекул экспрессировано на альвеолоцитах II типа, эндотелиоцитах, почечном эпителии и др. [20, 21]. Важно, что рецептор ACE2 не обнаружен по крайней мере на некоторых Т- и В-лимфоцитах и макрофагах [17, 22]. Вместе с тем, описаны дополнительные молекулы, способствующие проникновению вируса в клетку. Одной из них служит протеаза TMRRSS2. Не исключено, что альтернативным рецептором является CD147 и возможно, рецепторы сиаловой кислоты [23, 24]. Таким образом, выявлено не менее четырех молекулярных рецепторов, опосредующих внутриклеточное проникновение вирусных частиц. Характерно, что вся совокупность рецепторов описана в эндотелии, что делает его наиболее реактивной по отношению к COVID-19 тканью [24]. Экспериментально показано, что блокировка некоторых рецепторов способна ограничить проникновение вируса в клетку [18]. Попадание коронавируса в моноциты, макрофаги и дендритные клетки приводит к выработке ими мощного провоспалительного цитокина IL-6 и ряда других молекул, активирующих воспалительный ответ [10, 22]. Как известно, IL-6 взаимодействует со своим рецептором по молекулярным путям т. н. цис- или транс- сигнализации. Результатом первого является активация звеньев «ЦИТОКИНОВЫЙ ШТОРМ» Рис. 1. Схема одного из звеньев патоморфогенеза COVID-19: IL - интерлейкин; NK - естественные киллеры; VEGF - эндотелиальный сосудистый фактор роста; МСР - моноцитарный хемоаттрактивный белок. Адаптировано c существенными изменениями из [16, 25] приобретенного (T- и B-лимфоцитов) и врожденного (NK-клетки) иммунитета и нейтрофилов (рис. 1), при этом установлено снижение функциональной активности Т-регуляторных лимфоцитов. Взаимодействие IL-6 со своим растворимым рецептором (IL-6R) в сосудистом русле влечет за собой активацию транс-сигналинга в отношении клеток, не имеющих собственных рецепторов к нему - эндотелиоцитов. Вовлечение эндотелиальной выстилки кровеносного русла приводит к ярким системным проявлениям в виде т. н. «цитокинового и хемокинового шторма»: происходит выработка эндотелиального сосудистого фактора роста, IL-8, моноцитарного хемоаттрактивного белка-1 (MCP-1), выделение ферритина CD1 63-положительными макрофагами - и возможного запуска тромбообразования. Важно, что при этом снижается экспрессия белков межклеточных контактов - кадгеринов; в том числе и в эндо-телиоцитах, что запускает активную экссудацию в этот период болезни, формирование альвеолярного и интерстициального отека, значимо ухудшающего газообмен как в ходе внешнего, так и в ходе тканевого дыхания [10, 22]. Реализация транс- пути сигнализации приводит к повышению активности T-хелперов. Диссеминация зараженных лейкоцитов по организму способствует вовлечению в патологический процесс многих структур включая эндотелий, органы иммунной системы, что обусловливает иммунодеплецию, органы ЖКТ, почки, сердце, мышечную ткань, головного мозга и др. По понятным причинам наилучшим образом такая диссеминация коронавируса изучена на примере SARS-CoV [14]. Ряд авторов указывают, что формирующаяся картина патогенеза может быть обозначена как вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз [14, 22] и коррелирует Гены & Клетки, том XV, № 2, 2020 12 ОБЗОРЫ Рис. 2. Потенциальные мишени клеточной терапии: 1 - снижение выраженности «цитокинового и хемокинового шторма»; 2 - снижение выраженности аутоиммунного компонента патогенеза; 3 - предотвращение заражения иммунных клеток и их диссеминации; 4 - профилактика пневмофиброза с неблагоприятными исходами. Получены первичные данные о положительной роли антагонистов IL-6-IL6R-пути (тоцилизумаб) для купирования «цитокинового шторма» [9, 20, 22]. Под воздействием вируса и в результате иммуноопосредованной атаки цитотоксическими лимфоцитами и макрофагами существенно изменяется структура и свойства альвеолярной стенки, а именно: погибает и десквамируется легочный эпителий, повреждаются эндотелиоциты, что совокупно создает предпосылки к просачиванию богатой белком жидкой части крови в просвет альвеол. Испарение в ходе дыхания приводит к осаждению на альвеолярной поверхности белковых преципитатов, которые постепенно уплотняются и формируют т. н. «гиалиновые мембраны». Эта экссудативная фаза ДАП продолжается 10-14 дней. Указанные изменения вместе с реакцией интерстициального воспаления, эффекторами которого выступают альвеолярные макрофаги, составляют морфологический субстрат тяжелого ДАП - острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Купирование последнего является трудноразрешимой медицинской задачей; в контексте настоящего краткого сообщения мы обратим внимание только на потенциальную роль клеточной терапии, которую следует рассматривать лишь как элемент комплексного лечения. Патоморфологами в дополнение к вышесказанному описана гигантоклеточная реакция в легких. Установлено, что часть гигантских многоядерных клеток являются результатом слияния макрофагов, а часть - результатом объединения альвеолоцитов в симпласт. Установлено, что бронхиальный эпителий при ТОРС может подвергаться «плоскоклеточной метаплазии» [10-13]. Продукты экссудации в альвеолы являются благоприятным субстратом для присоединения вторичной инфекции особенно на фоне терапии кортикостероидами: описано присоединение к ТОРС Aspergillus sp., Mucor sp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella sp., Staphylococcus aureus, a-hemolytic Streptococcus sp., cytomegolavirus [13]. Авторы утверждают, что патоморфологичекие признаки ТОРС не являются специфичными и достоверных признаков, позволяющих отличить ДАП в зависимости от различных этиологических факторов, включая повреждение инфекционными агентами, кислородом и др. - нет. В случае разрешения ДАП продукты транссудации в альвеолу и гиалиновые мембраны частично резорби-руются клетками макрофагального звена или частично остаются в качестве субстрата для организации и развития последующего фиброза легких. Показана прямая корреляция между длительностью ДАП и тяжестью развивающегося в последующем пневмофиброза (рис. 2). Внелегочные поражения, вызванные вирусом COVID-19 Показано, что второй по значимости мишенью для вируса является эпителий желудочно-кишечного тракта, в частности, кишечника, печени. Так, диарейный синдром определяется у больных в 67-70% случаев. Однако, исследователям не удалось выявить специфические черты вирусного повреждения; в основном они сводятся к дистрофическим, некротическим повреждениям, иногда - развитию апоптоза [10]. Повреждение почечного эпителия проявляется в виде некроза, что на органном уровне приводит к развитию острого тубулярного некроза вследствие прямого цитопатического действия. Также неспецифические признаки повреждения зарегистрированы Гены & Клетки, том XV, № 2, 2020 ОБЗОРЫ 13 Модуляция активности Т-регуляторных лимфоцитов, макрофагов М2, депривация плазматических клеток; снижение синтеза провоспалительных цитокинов (IL-lß, ll-б, IL-17, МСР-1, TNFa и др.); ингибирование матриксных металлопротеаз Снижение активности ТЫ и активация Th2 лимфоцитов, ингибирование макрофагов Ml, нейтрофилов; повышение синтеза противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10, TGFß, NO и др.) иммуномодуля ция трансдиффренецировка коммуникация Образование альвеолоцитов N и I типов; их интеграция в эпителиальную выстилку Секреция внеклеточных везикул с регуляторными нуклеиновыми кислотами (mRNA и др,); формирование цитоплазматических мостиков и трансфер митохондрий Рис. 3. Схема посттрансплантационной активности МСК. Адаптировано с существенными изменениями из [28-33] при исследовании лимфатических узлов, селезенки, ЦНС (нейронов), скелетной и сердечной мускулатуры, щитовидной железы и семенников [13]. При проведении аутопсии могут быть обнаружены некрозы селезенки, запустевание лимфоидной ткани. При исследовании костного мозга в некоторых случаях зарегистрировано снижение клеточности, однако без выяления вирусных частиц в его клетках. Важной мишенью вируса являются структуры сердечно-сосудистой системы; помимо эндотелия, это прежде всего клетки миокарда [24]. Поскольку вирус опосредует свое влияние путем утилизации рецепторов АСЕ2, служащих важным компонентом поддержания артериального давления в сигнальном каскаде ренин-ангиотензин-альдестроновой системы [9, 15, 24, 25], то прямая и опосредованная утилизацией АСЕ2 коро-навирусом активация рецептора ангиотензина II AT-1 R через АСЕ1 приводит к вазоконстрикции, усилению воспаления, индукции кардиофиброза, поддержанию ОРДС и другим неблагоприятным эффектам [24]. Что, по-видимому, напрямую влияет на неблагоприятные исходы у коморбидных пациентов с патологией сердечнососудистой системы. При развертывании патоморфогенеза ТОРС вообще и COVID-19 в частности имеются как минимум четыре патогенетические ниши для применения методов клеточной трансплантации: купирование острого тяжелого альвеолярного повреждения в том числе его аутоиммунного компонента, профилактика или снижение выраженности «цитокинового и хемокинового шторма», снижение вероятности диссеминации вируса в клетках фагоцитарного звана и лимфоцитах, профилактика отдаленных легочных осложнений в виде фиброза (рис. 2). Исследователи подчеркивают возможное предотвращение фиброза легких в отсроченном периоде, после применения стволовых мезенхимальных (стромальных) клеток, несмотря на их принадлежность к категории клеток-предшественниц стромального ряда, т. е. конституциональных «коллагенобластов». Очевидно, что научные группы, специальным образом сосредоточенные на вопросе клеточной терапии заболеваний легких предложат более детализированное представление о мишенях для клеточной пересадки с целью коррекции легочных и внелегочных проявлений коронавирусной инфекций. Применение пересадки мезенхимальных (стромальных) клеток (МСК) Теоретические и экспериментальные основы этого вида лечебного воздействия при ДАП были разработаны в первом десятилетии текущего века. Считается, что в основе положительного влияния МСК в отношении развития воспалительного процесса в легких Гены & Клетки, том XV, № 2, 2020 14 ОБЗОРЫ и пневмофиброза лежат как потенциально возможная и показанная в эксперименте трансдифференцировка в альвеолоциты [26, 27], так и паракринное влияние пересаженных МСК на ткани [28-33]. Последний механизм исследователи считают доминирующим (рис. 3). Выявлено, что МСК могут проявлять несколько направлений паракринных эффектов, а именно снижать выраженность экссудации и воспаления за счет опосредованного ингибирования синтеза провоспалительных цитокинов и матриксных металлопротеаз, активации выработки противовоспалительных цитокинов. Показано слабое противомикробное действие этих клеток; формирование особых межклеточных способов взаимодействия с клетками реципиентного ложа, за счет микровезикулярного сигналинга и формирования непосредственных межклеточных контактов в виде цитоплазматических мостиков с трансфером митохондрий и др. Эффекты МСК в отношении легочной патологии, в том числе вирусной этиологии изучены и систематизированы в обширных сводках [16, 30, 31]. Установленные факты позволили постулировать потенциальные выгоды от трансплантации МСК за счет их противовоспалительной, иммуномодулирующей, регенераторной (что бы это ни значило), проангиогенной и антифиброзной активностей [29]. Считается, что МСК из онтогенетически «ранних» тканей, например, пупочного канатика, обладают рядом преимуществ, в частности минимальной экспрессией MHC [30]. Доклинические и клинические исследования в отношении клеточной терапии ОРДС различной этиологии не отличаются многочисленностью. Фактически все они предполагают применение аллогенных МСК. Клинические исследования, проведенные или проводимые сейчас систематизированы в таблице. Обращает внимание, что первые научные исследования реализованы в начале второго десятилетия текущего века и, в немалой степени, были обусловлены эпидемическими вспышками атипичной пневмонии коронавирусной инфекции. К сожалению, результаты исследований первой волны не были должным образом проанализированы и опубликованы в научной периодике, имеется лишь несколько сообщений на этот счет [33-36]. Пока можно утверждать, что пересадка аллогенных МСК безопасна у таких пациентов в дозах несколько миллионов на кг массы тела [30, 36], серьезные нежелательные явления, регистрируемые в исследованиях, не связывают с пересадкой МСК [33]; однако регистрируемый клинический эффект характеризуют как «слабый» [36]. Представления о наиболее целесообразных режимах введения клеток и влияния на исход и течение ОРДС должны дать клинические протоколы, реализуемые в настоящее время. В текущий период развития этой технологии специалисты рассматривают клеточную терапию как способ поддержать тех пациентов, чье клиническое течение характеризуется плохим прогнозом: вероятность летального исхода при современных способах лечения при развитой картине ОРСД достигает 60%. Апробируются достаточно большие количества вводимых клеток - 1-10х106 на кг массы тела пациента. При такой «дозировке» оправданным выглядит применение клеток из аллогенных источников, наименее востребованными из которых на сегодняшний день были пупочный канатик и пульпа зуба. Кроме небрендированных клеточных продуктов в исследования вовлечено и применение клеточных препаратов, в частности, 1 фазу проходит продукт NestCell®; исследование проводится бразильской CRO Azidus Brasil Scientific Research and Development Ltd. (табл.). Часть результатов пилотных исследований уже опубликованы, однако они носят характер демонстрации клинических случаев [37-39] и пока не позволяют сделать выводы о безопасности и признаках эффективности. Авторы высказываются о необходимой осторожности в трактовке полученных результатов. Вместе с тем, разработанные протоколы недлительные по исполнению, в том числе исходя и из особенностей ОРДС, поэтому обобщенных результатов 1-2 фаз исследований можно ожидать уже в этом году. В России, как и в остальных странах, доклинические и клинические исследования клеточной терапии легочной патологии не являются мейнстримом. Тем не менее, первые экспериментальные работы были опубликованы коллективом под руководством Р.К. Чайлахяна и А.В. Аверьянова на рубеже первого и второго десятилетий этого века [40, 41]. Авторам удалось получить данные о влиянии культур МСК на протекание липополисахарид-индуцированного острого повреждения легких и пневмофиброза у экспериментальных животных - крыс и кроликов. В дальнейшем, авторы сосредоточились на поведении клинических исследований по коррекции эмфиземы при помощи аллогенных МСК [42]. Однако, судя по всему, результаты исследования оказались противоречивыми, в связи с чем не опубликованы в полном виде. Указанная научная группа рассматривает МСК как один из потенциальных терапевтических агентов для профилактики и лечения легочного фиброза различной этиологии [43-45]. Кроме применения МСК, врачи рассматривают включение в инфузионную терапию у тяжелых больных с ОРДС и другие агенты клеточной терапии. В частности, реализацию адоптивной иммунотерапии с применением Т-лимфоцитов и NK-клеток, а также некоторых других (табл.). Заключение Таким образом, в связи с развивающейся пандемией COVID-19 вопрос применения дополнительных средств лечения в виде клеточной терапии стал одним из самых актуальных и востребованных. В научной периодике и общественном пространстве уже появлялись призывы исследователей к национальным регуляторам обратить внимание на остроту проблемы и обеспечение «fast track» инициации клинических исследований в данной области, при соблюдении принципов безопасности и достоверности [46, 47]. Настоящий краткий обзор по проблемам патоморфогенеза и испытаний методов клеточной трансплантации для лечения жизнеугрожающего ТОРС следует рассматривать как приглашение научных групп к началу исследований в области геномики, протеомики коронавирусной инфекции, разработки генопосредованных, цитокиновых и клеточных препаратов, направленных на борьбу с вирусом и неблагоприятными клеточными и тканевыми реакциями, развивающимися в результате взаимодействия вируса и макроорганизма. Редакция журнала «Гены и Клетки» сообщает своим подписчикам, авторам и читателям, о заинтересованности в прогрессивном развитии этого направления. В связи с чем, предлагаем наши страницы для опубликования обзоров, оригинальных исследований и дискуссионных работ, посвященных COVID-19. Гены & Клетки, том XV, № 2, 2020 Гены & Клетки, том XV, №2, 2020 Таблица. Основные клинические исследования по лечению ОРДС (в том числе вирусной этиологии) при помощи клеточной терапии № п/п Международный идентификатор Название Ключевое показание (критерий включения) Вид пересаживаемых клеток Количество клеток и режим ведения Количество пациентов, фаза исследования Конечные точки исследования Дата открытия исследования Страна Статус 1 NCT01849159 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome ОРДС КТ, 18-90 лет МСК жировой ткани 106 клеток, в/в 20, 1 фаза, рандомизированное, плацебо контролируемое Нежелательные явления Ноябрь 2012 Китай Неизвестен 2 NCT01775774 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome ОРДС нет сердечной недостаточности, двухсторонняя инфильтрация в легких, инвазивная ИВЛ, 35-70 лет Аллогенные МСК костного мозга Эскалация дозы: 1 х, Зх или 5x106 / км массы тела, в/в 9, 1 фаза, открытая группа Нежелательные явления, серьезные нежелательные явления Июль 2013 США Завершено 3 NCT02112500 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome Инвазивная ИВЛ более 7 дней и др„ 20-80 лет Аутогенные МСК костного мозга 10, 2 фаза, открытая группа Индекс оксигенации Февраль 2014 Южная Корея Неизвестно 4 NCT02215811 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome Индуцированный вирусом ОРДС, ИВЛ, ЭКМО, старше 18 лет Аллогенные МСК костного мозга 10, 1 фаза, открытая группа Внутрибольничная смертность (за 2 мес.) Март 2014 Швеция Завершено 5 NCT02095444 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome H7N9, критическое повреждение легких, нет признаков сердечной недостаточности, старше 18 лет Стволовые клетки менструальной крови 107 клеток/ кг массы тела, дважды в неделю в течение 2 недель, в/в 20, 1-2 фаза, простое, открытое Степень повреждения легких Март 2014 Китай Неизвестно 6 NCT02444455 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome ОРДС, нет сердечной недостаточности, двухсторонняя инфильтрация в легких, 35-70 лет МСК пупочного канатика 5х105 клеток/кг массы тела на 2, 7 и 14 дни от включения, в/в 20, 1-2 фаза, открытая группа Нежелательные явления Май 2015 Китай Неизвестно 7 NCT02804945 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome ОРДС на фоне злокачественного новообразования, старше 18 лет и др. Аллогенные МСК 3x106 клеток, однократно, в/в 20, 1 фаза, открытая группа Нежелательные явления 24 февраля 2017 США Завершено 8 NCT03608592 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome ОРДС средней или тяжелой степени, МСК пупочного канатика 10х 106 клеток в 100 мл физраствора, однократно, в/в, через центральный венозный катетер в течение 30-60 мин. 26,без определения фазы, открытая группа Нежелательные явления, серьезные нежелательные явления 1 июня 2018 Китай Набор пациентов 9 NCT03042143 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome ОРДС, инвазивная ИВЛ, C0VID-19, старше 16 лет и др. CD362-обогащенные МСК пупочного канатика Эскалация количества до 400x106клеток, в/в 75, 2 фаза, рандомизированное плацебо-контролируемое, открытое, кагортное Индекс оксигенации, серьезные нежелательные явления 7 января 2019 Велико британия Набор пациентов сл ОБЗОРЫ Гены & Клетки, том XV, №2, 2020 No Международный п/п идентификатор Название Ключевое показание (критерий включения) Вид пересаживаемых клеток 10 NCT03818854 11 NCT04289194 12 NCT04252118 13 NCT04331613 14 NCT04339660 15 NCT04269525 16 NCT04280224 17 NCT04293692 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome ОРДС, инвазивная ИВЛ, картина двухсторонней пневмонии на КТ (симптом матового стекла), нет сердечной недостаточное™, старше 18 лет Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome ОРДС средней или тяжелой степени, инвазивная ИВЛ Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome COVID-19, SARS-CoV-2, сатурация 93% и менее; больше 30 дыхательных движений в мин., и др.; 18-70 лет, этнические китайцы; ИВЛ, полиорганная недостаточность Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome COVID-19, SARS-CoV-2, пневмония, индекс полиорганной недостаточности 2-13 баллов, нахождение в отделении ИТ менее 48 часов; 18-75 лет Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome COVID-19, SARS-CoV-2, картина двухсторонней пневмонии на КТ, 18-65 лет Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome Аллогенные MCK костного мозга Аллогенные MCK жировой ткани COVID-19, SARS-CoV-2, MCK пневмония, 18-70 лет Клетки-дериваты ЭСК человека COVID-19, SARS-CoV-2, сатурация 93% и менее; больше 30 дыхательных движений в мин., и др.; 18-75 лет; МСК пупочного канатика МСК пупочного канатика NK-клеток на COVID-19, SARS-CoV-2, сатурация 93% и менее; больше 30 дыхательных движений в мин., и др.; 18-75 лет МСК пупочного канатика Количество клеток и режим ведения Количество пациентов, фаза исследования Конечные точки исследования Дата открытия исследования Страна Статус 10x106 клеток / кг массы тела в 300 мл 5% человеческом альбумине и 40% растворе декстрана, в/в в течение 60-80 мин. 120, 2 фаза, рандомизированное, двойное-слепое, плацебоконтролируемое Индекс оксигенации 26 ноября 2019 США Набор пациентов Экспансия количества: 1 х 106 клеток / кг массы тела или 2 х 106 клеток / кг массы тела, в/в 26, 1 -2 фаза, кагортное Нежелательные явления 10 декабря 2019 Испания Набора нет, исследование продолжается 3x107 в 30 мл физраствора, на 0, 3 и 6 дни от включения, в/в 20, 1 фаза, нерандомизированное в параллельных группах Данные КТ, продолжительность клинических симптомов, данные ПЦР, иммуннограмма и др. 27 января 2020 Китай Набор пациентов Эскалация дозы: Зх или 5х или 10x106 / км массы тела, в/в 2, 1-2 фаза, открытая группа Нежелательные и серьезные нежелательные явления и др. 27 января 2020 Китай Набор пациентов 106/кг массы тела в 100 мл физраствора; однократно; при необходимости - повтор не чаще 1 раза в неделю 30,1/2 фаза, рандомизированное, плацебо-контролируемое Иммунограмма, уровень сатурации, КТ легких 1 февраля 2020 Китай Набор пациентов 3,3x107 в 50 мл физраствора, на 1,3, 5 и 7 дни от включения, в/в 10, 2 фаза, открытая группа Индекс оксигенации 6 февраля 2020 Китай Набор пациентов 0,1 -2x107 NK-клеток на кг массы тела двукратно в течение недели 30, 1 фаза, рандомизированное в параллельных группах Динамика клинических признаков болезни, нежелательные явления 15 февраля 2020 Китай Набор пациентов 0,5x106 / кг массы тела в 100 мл 1 % человеческого альбумина, на 1,3, 5 и 7 дни от включения, в/в 0, фаза не может быть определена КТ легких, сатурация 24 февраля 2020 Китай Клиническое исследование не может быть проведено ОБЗОРЫ Гены & Клетки, том XV, №2, 2020 № п/п 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Международный идентификатор Название Ключевое показание (критерий включения) Вид пересаживаемых клеток Количество клеток и режим ведения NCT04288102 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome COVID-19, SARS-CoV-2, сатурация 93% и менее; больше 30 дыхательных движений в мин., и др.; 18-75 лет мск 4x107 0, 3, 6 дни от включения в 1% человеческом альбумине, в/в NCT04302519 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome C0VID-19, SARS-CoV-2, сатурация 93% и менее; больше 30 дыхательных движений в мин., и др.; 18-75 лет МСК пульпы зуба 106/кг массы тела в физрастворе, в/в NCT04313322 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome C0VID-19 МСК пупочного канатика N клеток в 25 мл 0,5% человеческого сывороточного альбумина, в/в NCT04324996 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome C0VID-19, старше 10 лет и др. NK-клетки, NK-CAR-клетки, ИЛ-1 5-ЫК-клетки, ACE2-NK-tkh 108 / кг массы тела один раз в неделю NCT04333368 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome ОРДС продолжительностью менее 96 часов, инвазивная ИВЛ, C0VID-19, старше 18 лет и др. МСК пупочного канатика 106 клеток / кг массы тела в течение 30-45 минут, в/в, через центральный венозный катетер или периферическую вену в 1 50 мл растворителя на 1,3 и 5 день после включения NCT04336254 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome C0VID-19, SARS-CoV-2, сатурация 93% и менее; больше 30 дыхательных движений в мин., и др.; 18-65 лет Аллогенные МСК пульпы зуба 3x107 в 30 мл физраствора, на 1,4 и 7 дни от включения, в/в NCT04344548 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome C0VID-19, SARS-CoV-2, состояние средней тяжести или тяжелое, старше 18 лет и др. Аллогенные NK-клетки 1 X, 10х и 20x10е клеток / кг массы тела, трехкратно через 48 часов, в/в в физрастворе NCT04349631 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome Группа риска, старше 65 лет и др. Аутогенные МСК из жировой ткани Пятикратная трансфузия, в/в NCT04341 610 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome ОРДС, C0VID-19, картина двухсторонней пневмонии на КТ, 18-80 лет и др. Аллогенные МСК жировой ткани 10х 10е клеток в 100 мл физраствора, в/в Статус Количество пациентов, фаза исследования Конечные точки исследования Дата открытия Страна исследования 90, 2 фаза, Площадь пневмонии и 5 марта 2020 Китай рандомизированное, фиброза на КТ плацебоконтролируемое Набор пациентов 24, ранняя 1 Данные КТ в динамике 5 марта 2020 Китай фаза, открытое не контролируемое исследование Набор пациентов не начат 5, 1 фаза, открытая Клиническое 16 марта Иордания Набор группа улучшение (по 2020 пациентов продолжительности и выраженности симптомов); данные КТ; данные ПЦР-РВ 90, 1 -2 фаза, Клинический ответ рандомизированное в параллельных группах 21 марта Китай Набор 2020 пациентов 60, 1 -2 фаза, Индекс оксигенации рандомизированное, плацебоконтролируемое 1 апреля 2020 Франция Набор пациентов не начат 20,1/2 фаза, рандомизированное, плацебо-контролируемое Данные КТ, данные ПЦР, иммунограмма и др. 6 апреля 2020 Китай Набор пациентов 10, 1-2 фаза Нежелательные явления 13 апреля Колумбия Набор 2020 пациентов не начат 56, 2 фаза, открытое группа Количество и длительность госпитализаций по поводу C0VID-19 16 апреля США Включение по 2020 приглашению 40, 1 -2 фаза, Изменения индекса 20 апреля Дания Набор рандомизированное, двойное-слепок, плацебоконтролируемое состояния пациента 2020 пациентов не начат ОБЗОРЫ Гены & Клетки, том XV, №2, 2020 № п/п Международный идентификатор Название Ключевое показание (критерий включения) Вид пересаживаемых клеток Количество клеток и режим ведения Количество пациентов, фаза исследования Конечные точки исследования Дата открытия исследования Страна Статус 27 NCT04273646 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome COVID-19, SARS-CoV-2, пневмония, сатурация 93% и менее, др.; 18-65 лет МСК пупочного канатика 0,5x106 / кг массы тела на 1,3, 5 и 7 дни от включения, в/в 48, фаза не определена, рандомизированное, плацебоконтролируемое Индекс тяжести пневмонии; индекс оксигенации; КТ легких 20 апреля 2020 Китай Набор пациентов не начат 28 NCT04348435 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome Группа риска, C0VID-19, старше 18 лет и др. Аллогенные МСК жировой ткани 10Ох или 200х 106 клеток в 0, 2, 6, 10, 14 недели, в/в 100, 2 фаза, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое Длительность и частота госпитализаций, симптомы C0VID-19 23 апреля, 2020 США Включение по приглашению 29 NCT0431 5987 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome C0VID-19, SARS-CoV-2, пневмония, сатурация 95% и менее; старше 18 лет Аллогенные МСК 2х107на1,3и5 дни от включения; при необходимости - дополнительная доза на 7 день, в/в 66,1 фаза, открытая группа Динамика клинического состояния Апрель 2020 Бразилия Набор пациентов не начат 30 NCT04346368 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome C0VID-19, SARS-CoV-2, сатурация 93% и менее; больше 30 дыхательных движений в мин., и др.; 18-75 лет Аллогенные МСК костного мозга 106/кг массы тела в первый день лечения, в/в 20,1/2 фаза, рандомизированное, плацебо-контролируемое Индекс оксигенации, динамика клинического течения пневмонии Апрель 2020 Китай Набор пациентов не начат 31 NCT042991 52 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome C0VID-19, SARS-CoV-2,отсутствие противовирусной терапйй; 18-60 лет Аферезный продукт: мононуклеарные клетки периферической крови, обогащенные стволовыми клетками 20, 2 фаза, рандомизированное Иммунограмма, КТ легких, вирусная нагрузка 10 мая 2020 Тайвань Набор пациентов не начат 32 NCT04345601 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome ОРДС, C0VID-19, старше 18 лет й др. Аллогенные МСК 2x106 клеток / кг массы тела, в/в, общее количество - 10е клеток 30, ранняя 1 фаза, открытая группа Нежелательные явления, уровень сатурации Май 2020 США Набор пациентов не начат 33 NCT04347967 Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome ОРДС, нет сердечной недостаточное™, двухсторонняя йнфйльтрацйя в легких, масса тела 40-90 кг, 20-85 лет МСК пупочного канатика Низкая, средняя и высокая дозы, в/в 18, 1 фаза, открытая

About the authors

R. V Deev

I.I. Mechnikov North-Western State Medical University; Human Stem Cell Institute

Email: romdey@gmail.com
St. Petersburg, Russia; Moscow, Russia

References

Supplementary files