The change in the quantity of macrophages and their stabilin-1 + M2 subpopulation in the myocardium in patients during early postinfarction period

Full Text

Введение Ишемическая болезнь сердца становится ведущей причиной заболеваемости и смертности во всём мире. Современные методы лечения позволили снизить смертность в остром периоде инфаркта миокарда. В то же время число летальных исходов от застойной сердечной Гены & Клетки Том XIII, № 3, 2018 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 57 недостаточности, развивающейся вследствие неблагоприятного постинфарктного ремоделирования, неуклонно растёт [1, 2], а имеющиеся в арсенале врачей лекарственные препараты помогают лишь на какое-то время добиться компенсации. Считается, что одним из механизмов развития сердечной недостаточности является воспаление, приводящее к гибели кардиомио-цитов и развитию фиброза миокарда. Обнаружено, что у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, перенесших инфаркт миокарда, в сыворотке крови повышена концентрация маркеров воспаления и их высокие уровни коррелируют с неблагоприятным прогнозом. В то же время, процессы воспаления в самой сердечной мышце при инфаркте миокарда и постинфарктном ремоделировании сердца у человека изучены недостаточно. Исследования в данном направлении позволят разработать новые методы и подходы к изучению регенерации и репарации инфарцированного миокарда [3]. Основными клетками, участвующими в развитии воспаления - эффекторного механизма врожденного иммунитета, являются макрофаги [3, 4]. В нормальных физиологических условиях в миокарде, как и в других тканях, присутствуют в небольшом количестве резидентные макрофаги [5], выполняющие витальные функции. Обладая пластичностью, макрофаги способны менять свой фенотип и функциональную активность в зависимости от клеточного и цитокинового микроокружения, а также от природы антигена [6-8]. Субпопуляции М1-и М2-макрофагов фенотипически и функционально ге-терогенны, кроме того, существуют переходные формы макрофагов. При ишемическом повреждении и (или) некрозе кардиомиоцитов количество и фенотип миокардиальных макрофагов изменяются. Исследование на модели инфаркта миокарда у мышей продемонстрировало наличие двухфазной реакции в миокарде в ответ на ишемию [9]. Провоспалительные М1-макрофаги преобладали в ранней фазе постинфарктного ремоделирования сердца (с 1 по 4 сут. ИМ), в то время как противовоспалительные М2-макрофаги преобладали в фазе разрешения воспаления (с 4 по 10 сут. ИМ). Нужно отметить, в литературе есть данные о том, что у пациентов с инфарктом миокарда наблюдался похожий двухфазный ответ моноцитов периферической крови [10]. Известно, что макрофаги обладают различными биологическими функциями и играют неоднозначную роль в процессе восстановительной регенерации миокарда. Мы предполагаем, что изменение количества макрофагов и конверсия их функционального фенотипа происходят не только в зоне инфаркта и периинфарктной зоне миокарда, но и в отдалённых от зон инфаркта участках. Персистенция воспаления после формирования постин-фарктного рубца и развитие воспаления в неинфарциро-ванном миокарде способствуют неблагоприятному ремоделированию сердца. Установлено, что М2-макрофаги участвуют в регенераторных механизмах восстановления тканей после повреждения, в процессе ремоделирования ткани, неоангиогенезе, атерогенезе [11-14]. Доминирующее влияние М2-макрофагов благоприятствует переходу острой воспалительной реакции в хроническую, стимулирует генерацию в очаге воспаления регуляторных Т-клеток и, таким образом, приводит к формированию пролиферативного воспаления с последующей активацией фиброгенеза. Молекулярные биомаркеры позволяют наиболее точно определить фенотип макрофагов, а также являются перспективными диагностическими и терапевтическими мишенями для прогнозирования течения инфаркта миокарда и по-стинфарктного ремоделирования сердца [15-18]. Один из биомаркеров М2-макрофагов stabilin-1 - скавен-джер-рецептор - трансмембранный белок с молекулярной массой 280 кДа, с небольшим цитоплазматическим доменом на С-конце, единым трансмембранным доменом и большой внеклеточной частью [19]. Основными функциями рецептора stabilin-1 + являются захват цито-кинов, модифицированных липопротеидов, факторов роста, фагоцитоз апоптозных телец, компонентов экс-трацеллюлярного матрикса без индуцирования провос-палительных реакций. В ряде работ было показано, что stabilin-1 обладает противовоспалительной активностью и препятствует развитию фиброза при хроническом воспалении [20-23]. Последние исследования доказали, что моноцитарный маркер stabilin-1 представляет собой рецептор-иммуномодулятор, который опосредует развитие адаптивного иммунного ответа в направлении Th2 и Treg. Блокирование данного рецептора приводит к активации Th 1-зависимого воспалительного иммунного ответа [20]. Кроме того, stabilin-1 был предложен в качестве одного из маркеров для диагностики хронического субклинического воспаления, лежащего в основе патогенеза кардиометаболических заболеваний [24]. В нашей предыдущей работе мы констатировали факт наличия CD68+ и stabilin-1 + макрофагов в инфарктной, периинфарткной и неинфарктной зонах на разных сроках инфаркта миокарда [25]. Цель настоящей работы: изучение СD68+ и stabilin-1 + макрофагальной инфильтрации и ее динамики в миокарде у пациентов с инфарктом миокарда в сравнении с интактным миокардом. Материал и методы Материалом для исследования послужили фрагменты миокарда, взятые из зоны инфаркта, периинфарктной зоны и отдаленных от зоны инфаркта участков во время аутопсии пациентов, умерших от инфаркта миокарда I типа (n=41, средний возраст пациентов - 74±10 лет). Критериями исключения являлись наличие инфекционных болезней и осложнений, онкологических заболеваний, клапанных пороков, требующих хирургического лечения, смерть, которая не была обусловлена инфарктом миокарда I типа. Исследование было выполнено в соответствии с принципами Хельсинской декларации («информированное согласие», пункт 32). Аутопсию проводили в течение 24 ч. после смерти пациента, материал фиксировали в 10 % забуферен-ном формалине в течение 1 сут. и после стандартной гистологической проводки заливали в парафин в аппарате Thermo Scientific Excelsiop ES (Тайвань). Материал хранился в архиве патологоанатомического отделения НИИ кардиологии Томского НИМЦ в виде парафиновых блоков и окрашенных гематоксилином и эозином гистологических препаратов от 1 до 5 лет. Для определения срока и локализации инфаркта миокарда проводилось микроскопическое исследование окрашенных гематоксилином и эозином срезов миокарда на микроскопе Axio Imager M2 (Zeiss, Германия) в светлом поле и в поляризованном свете. В зависимости от срока наступления смерти пациентов после инфаркта было сформировано 4 группы: 1 группа - пациенты, умершие в течение 1 сут. (n=13), 2 группа - умершие в течение 24-72 ч. (n=11), 3 группа - умершие на 4-10 сут. (n=9), 4 группа - умершие на 11-28 сут. (n=8). Контролем (5 группа) служили фрагменты миокарда здоровых людей в возрасте 18-40 лет, умерших от несовместимой с жизнью травмы (n=9). Макрофагальную инфильтрацию оценивали при помощи иммуногистохимического метода. Для имму-нофенотипирования макрофагов были использованы Гены & Клетки Том XIII, № 3, 2018 58 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ мышиные моноклональные антитела к общему маркеру макрофагов CD68 (Cell Marque, 168M-95, СшА) и кроличьи поликлональные антитела к маркеру М2-макрофагов stabilin-1 (не коммерческие антитела). Для детекции маркеров применяли визуализационную систему HRP-DAB (пероксидаза хрена-3,3'-диаминобензидин). Количество CD68+ и stabilin-1+-макрофагов в зоне инфаркта (ИЗ), периинфарктной зоне (ПЗ), отдалённых от зоны инфаркта участках миокарда (неинфарктная зона - НЗ) (рис. 1) и контрольных образцах считали при увеличении х630 в 20 случайных полях зрения. Полученные данные обрабатывали с помощью пакета программ «Statistica 10.0». Применяли методы описательной статистики, ранговый анализ вариаций по Краскелу-Уоллису, корреляционный анализ по Спирмену. Для статистического анализа брали результаты с достоверностью различий при р<0,05. Результаты Основные клинико-анамнестические характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 1. Наиболее часто встречался циркулярный инфаркт миокарда (44 %). Причиной смерти большинства пациентов являлся истинный кардиогенный шок (78 %). Результаты иммуногистохимического анализа фрагментов миокарда пациентов с ИМ, полученные в предыдущей работе [25], и группы контроля представлены в табл. 2. Иммуногистохимическое исследование показало, что в миокарде контрольной группы присутствовали в небольшом количестве как CD68+(19,88±8,36), так и stabilin-1 + (17,77±12,84) макрофаги (рис. 2). С первых суток ИМ инфильтрация миокарда CD68+-макрофагами статистически значимо увеличивалась по сравнению с контрольной группой. При этом увеличение числа CD68+ клеток происходило не только в инфарктной (р1-5=0,04) и периинфарктной зонах (р1-5=0,041), но и в участках, отдалённых от зоны инфаркта (р1-5=0,034) (рис. 2). Подобная закономерность изменения количества CD68+ макрофагов наблюдалась и на 2-3 сут. инфаркта миокарда (2 группа). Количество CD68+ клеток в инфарктной (р2-5<0,001 ), периинфарктной (р2-5=0,002) и неинфарктной зонах (р2-5=0,001) было статистически значимо больше, чем в группе контроля. Количество CD68+ макрофагов при инфаркте миокарда на 4-10 сут. (3 группа) достигало максимального значения во всех трёх исследованных зонах, и значительно превышало соответствующие значения в первой (ИЗ р1-3=0,003; ПЗ р1-3=0,009; НЗ р1-3=0,04), второй (ИЗ р2_3=0,01) и контрольной группах (ИЗ р3-5=0,003; ПЗ р3-5<0,001; НЗ р3-5=0,001). На 11-28 сут. инфаркта (4 группа) происходило незначительное снижение инфильтрации CD68+-макрофагами миокарда по сравнению с 4-10 сут. (3 группа). Во всех исследованных зонах выраженность макрофагальной инфильтрации была выше, чем в интактном миокарде (ИЗ р4-5<0,001; ПЗ р4-5<0,001; НЗ р4-5<0,001). Количество stabilin-1 + макрофагов в 1 группе (1сут.) и в 2 группе (2-3 сут.) во всех трёх зонах было значительно меньше, чем в контрольной группе (ИЗ р1-5=0,02; ПЗ р1-5=0,001; НЗ р1-5=0,001; ИЗ р2-5<0,001; ПЗ р2-5<0,001; НЗ р2-5=0,001), и достоверных различий между группами не было. На 4-10 сут. (3 группа) в инфарктной зоне происходило резкое увеличение количества stabilin-1 + макрофагов по сравнению с группами 1, 2 и контролем (ИЗ р3-1=0,004; ИЗ р3-2=0,008; ИЗ р3-5=0,017) и продолжало Зона инфаркта миокарда Периинфарктная Неинфарктная зона Рис. 1. Исследуемые зоны сердца у пациентов с инфарктом миокарда «у * . t.- Л* & : Л* : N _Л А « ». 1. 4 « 1» і ' -Л . * ;>\?v - ■ й à г / " * » ; f ' •' 1 v % \* ША* к J * ' . ♦ / ■Г . • 4 » ' ' - > * It \S% 1 Ч V, ,■ ?» „ £ ' * - ' Ч.‘. * H Рис. 2. Динамика изменения количества Stabilin-1 + (a) и CD68+ (b) макрофагов миокарда в зоне инфаркта миокарда: А - группа 1, Б - группа 2, В - группа 3, Г - группа 4, Д - группа контроля. Иммуногистохимическое исследование Гены & Клетки Том XIII, № 3, 2018 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 59 Таблица 1. Клинико-анамнестические характеристики пациентов, включенных в исследование Параметры Все пациенты 1 Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4 Количество пациентов, n 41 13 [32 %] 11 [27 %] 9 [21 %] 8 [20 %] Возраст, лет 74±10 73±10 72±9 74±11 78±11 Мужской пол 17 [41 %] 5 [38 %] 4 [36 %] 5 [55 %] 3 [37 %] ИМпST 36 [89 %] 12 [92 %] 11 [100 %] 8 [89 %] 5 [62 %]* Локализация инфаркта Передний ИМ 13 [32 %] 5 [39 %] 6 [55 %] 1 [11 %]t 1 [12,5 %] Задний ИМ 10 [24 %] 2 [15 %] 4 [36 %] 3 [33 %] 1 [12,5 %] Циркулярный ИМ 18 [44 %] 6 [46 %] 1 [9 %]§ 5 [56 %]t 6 [75 %]* Факторы риска ИБС Сахарный диабет 10 [24 %] 3 [23 %] 2 [18 %] 2 [22 %] 3 [38 %] Гипертоническая болезнь 38 [93 %] 13 [100 %] 10 [91%] 7 [78 %] 8 [38 %] Наличие в анамнезе Нарушения ритма сердца 6 [15 %] 0 1 [9 %] 1 [11 %] 4 [50 %]" ХСН 21 [51 %] 2 [15 %]" 7 [64 %] 6 [67 %] 6 [75 %] Поражение коронарного русла, стенозы более 70% Ствол ЛКА 5 [12 %] 2 [15 %] 1 [9 %] 0 2 [25 %] ПНА 16 [39 %] 3 [23 %] 4 [36 %] 4 [44 %] 5 [62,5 %] ОА 14 [34 %] 2 [15 %] 3 [27 %] 4 [44 %] 5 [62,5 %]# ПКА 12 [29 %] 3 [23 %] 1 [8 %] 3 [33 %] 5 [62,5 %]* Осложнения ИМ ОСН при поступлении 29 [71%] 12 [92 %] 6 [55 %]§ 7 [78 %] 4 [50 %]# Острая аневризма ЛЖ 11 [27 %] 1 [8 %] 4 [36 %] 3 [33 %] 3 [37,5 %] Рецидив ИМ 11 [27 %] 1 [8 %] 2 [18 %] 3 [33 %] 5 [62,5 %]" Постинфарктная стенокардия 11 [27 %] 1 [8 %] 2 [18 %] 2 [22 %] 6 [75 %] Причина смерти Истинный кардиогенный шок 32 [78 %] 10 [77 %] 6 [55 %] 0 О CD % ] 7 88 %] Разрыв миокарда 6 [15 %] 2 [15 %] 4 [36 %] 0t 0* Аритмогенный шок [ФЖ] 3 [7 %] 1 [4 %] 1 [9 %] 0 1 [12,5 %] Примечание: данные представлены в количественном, процентном выражении или в абсолютных значениях в виде M±SD. ИБС - ишемическая болезнь сердца, ИМ - инфаркт миокарда, ИМпST - ИМ с подъемом сегмента ST, ЛЖ - левый желудочек, ЛКА - левая коронарная артерия, ОА - огибающая артерия, ОСН - острая сердечная недостаточность, ПНА - передняя нисходящая артерия, ПКА - правая коронарная артерия, ФЖ - фибрилляция желудочков, ХСН - хроническая сердечная недостаточность. *p<0,05 - различие между второй и четвертой группами; tp<0,05 - различие между второй и третьей группами; §p<0,05 - различие между первой и второй группами; "p<0,05 - отличие от других групп; #<0,05 - различие между первой и четвертой группами. Гены & Клетки Том XIII, № 3, 2018 60 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 2. Иммуногистохимический анализ макрофагов миокарда у пациентов с ИМ Группа 1 n=13 Группа 2 n=11 Показатель зона инфаркта периинфарктная зона не инфарктная зона зона инфаркта периинфарктная зона не инфарктная зона CD68+ Stabilin-1 + 102,69±31,17 4,31±3,22 58,92±14,69 2,38±1,25 Группа 3 n=9 60,84±14,77 2,54±1,46 154,90±66,64 1,0±0,79 95,0±19,34* z 0,64±0,27* z Группа 4 n=8 65,45±10,60 z 1,63±0,95 z зона инфаркта периинфарктная зона не инфарктная зона зона инфаркта периинфарктная зона не инфарктная зона CD68+ Stabilin-1 + 505,78±139,14t" “ 232,0±105,49 t" “ 179,89±36,73t “ 51,11±19,91t 127,89±27,68 “ t 17,0±7,92" t 465,50±99,67§‘>° 236,0±104,03 §1“ 158,25±36,67° 40,38±15,95§ 88,17±13,57° 6,0±2,56° Группа 5 n=9 CD68+ 19,88±2,79 Stabilin-1 + 17,77±4,281 Примечание: данные представлены в виде M±SE. *p<0,05 - различие между группами 1 и 2; tp<0,05 - различие между группами 1 и 3; §p<0,05 - различие между группами 1 и 4; "p<0,05 - различие между группами 2 и 3; чр<0,05 - различие между группами 2 и 4; 1 p<0,05 - различие между группами 5 и 1; z p<0,05 - различие между группами 2 и 5; “ p<0,05 - различие между группами 3 и 5; ° p<0,05 - различия между группами 4 и 5. увеличиваться до 11-28 сут. (группа 4) (ИЗ р4-1=0,009; ИЗ р4-2=0,016; ИЗ р4-3=0,827; ИЗ р4-5=0,032). В пе-риинфарктной зоне на 4-10 сут. количество stabilin-1+-макрофагов равнялось количеству stabilin-1 +-макрофагов в контрольной группе, а к 1 1 -28 сут. (4 группа) происходило их незначительное снижение. Однако количество stabilin-1+-макрофагов в неинфарктной зоне на 4-10 сут. становилось значительно меньше, чем в контрольной группе (НЗ р4-5=0,03). Корреляционный анализ показал наличие прямой зависимости выраженности CD68+ макрофагальной инфильтрации в инфарктной (R=0,67; p=0,001) и пери-инфарктной (R=0,55; p<0,001) зонах от сроков давности инфаркта миокарда. Аналогичная взаимосвязь наблюдалась в динамике stabilin-1 + макрофагальной инфильтрации (ИЗ R=0,6, p<0,001; ПЗ R=0,42, p=0,007) (рис 3.). Обсуждение Молекулярные биомаркеры моноцитов/макрофагов, известные на сегодняшний день, продемонстрировали широкие диагностические возможности. Одним из перспективных маркеров М2-макрофагов является stabilin-1 [22]. М2-макрофаги, экспрессируя stabilin-1, принимают участие в процессе деградации ацетилиро-ванных липопротеинов низкой плотности и гликопротеина SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine), являющегося универсальным регулятором процессов репарации, ангиогенеза и тканевого ремоделирования. Экспрессия stabilin-1 была обнаружена на опухоль-ассо-циированных макрофагах у мышей и больных меланомой, лимфомой, глиобластомой, инсулиномой и раком молочной железы [20]. Известно, что stabilin-1 + макрофаги способны подавлять провоспалительные реакции in vivo [18]. Однако исследования, посвященные роли рецептора stabilin-1 в патогенезе сердечно-сосудистой патологии, а также особенностям его экспрессии на имму-нокомпетентных клетках в миокарде, немногочисленны. В настоящей работе мы доказали наличие stabilin-1 + М2-макрофагов в миокарде здоровых людей, при этом общее количество CD68+ и stabilin-1 + М2-макрофагов было практически одинаковым. Субпопуляция М2-макрофагов в физиологических условиях выполняет защитную и иммунорегуляторную функции, участвует в поддержании иммунологической толерантности к антигенам различной природы, что принципиально важно для сохранения иммунного гомеостаза. Ранее в наших исследованиях была показана динамика изменения ма-крофагальной инфильтрации в зависимости от срока давности инфаркта миокарда и продемонстрированы различия в выраженности макрофагальной инфильтрации в инфарктной, периинфарктной и неинфарктной зонах на разных сроках инфаркта миокарда [7, 25, 26]. Определение количества CD68+ и stabilin-1+-макрофагов в интактном миокарде дало нам возможность оценить степень выраженности макрофагальной инфильтрации в разные сроки инфаркта миокарда относительно контрольных значений. Интересен тот факт, что общее количество макрофагов в инфарцирован-ном миокарде, периинфарктной и неинфарктной зонах по сравнению с контрольными цифрами значительно увеличивалось уже в первые сутки инфаркта миокарда, а количество stabilin-1+-макрофагов в острейшую стадию инфаркта миокарда было ниже контрольных значений. Это может косвенно свидетельствовать о том, что stabilin-1 + М2-макрофаги меняют свой фенотип при острой ишемии миокарда еще до развития некроза ми-оцитов. В то же время реакция миокардиальных макрофагов является общей для всего миокарда. В некротическую стадию инфаркта (2-3 сут.) сохранялась такая же закономерность. С началом резорбции и формирования грануляционной ткани (4-10 сут.) общее число макрофагов (CD68+) достигало максимальных значений во всех трёх исследованных зонах, со значительным преобладанием указанных клеток в зоне инфаркта и пе-риинфарктной зоне над участками, удалёнными от зоны инфаркта. Тем не менее, в неинфарктной зоне количество макрофагов значительно превышало нормальные значения, свидетельствуя о наличии воспаления и в не-инфарцированных участках миокарда. Количество stabilin-1 + макрофагов, наоборот, увеличивалось лишь Гены & Клетки Том XIII, № 3, 2018 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 61 Рис. 3. Зависимость количества CD68+ и Stabilin-1 + клеток от срока давности инфаркта миокарда. Корреляционный анализ Спирмена в зоне инфаркта. Таким образом, можно предположить, что макрофаги в процессе репарации приобретают противовоспалительный фенотип. На 11-28 сут. происходило незначительное уменьшение воспалительной реакции в инфарктной и периинфарктной зонах; в неинфарктной зоне общее количество макрофагов тоже снижалось, но не достигало контрольных значений. В то же время количество stabilin-1+ М2-макрофагов в неинфарктной зоне становилось ниже, чем в миокарде здоровых людей. Следовательно, воспаление в неинфарцированных участках миокарда сохраняется и на поздних сроках инфаркта миокарда. Выявленная нами двухфазная реакция макрофагов миокарда в ответ на ишемический некроз сходна с двухфазной реакцией в миокарде мышей с экспериментальным инфарктом миокарда [9], а также с двухфазной реакцией моноцитов периферической крови, отмеченной у пациентов с инфарктом миокарда [10]. Однако наблюдаемая нами в миокарде человека макрофагальная бифазная реакция не была идентичной реакции, описанной на модели инфаркта миокарда у мышей. Различие заключалось в выраженной продолжительной CD68+ и stabilin-1+-макрофагальной инфильтрации на поздних сроках ИМ (4-28 сут.), в то время как в экспериментальной Гены & Клетки Том XIII, № 3, 2018 62 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ модели количество репаративных Ly-6Clow макрофагов уменьшалось к 9-10 сут. инфаркта миокарда [9, 10]. Данный факт можно объяснить различием между экспериментальной моделью ИМ на животных и клиническим инфарктом миокарда. М-2-макрофаги выполняют противовоспалительные функции и создают условия для процессов заживления повреждений и регенерации [27]. При исследовании печени было обнаружено, что при пониженной экспрессии stabilin-1+ на резидентных макрофагах при некоторых хронических заболеваниях печени прогрессирует воспаление и фиброгенез [21]. У больных хронической сердечной недостаточностью, напротив, отмечалось повышенное количество stabilin-1 + макрофагов, которое ассоциировалось с выраженным интерстициальным фиброзом [20]. Нами было установлено увеличение количества stabilin-1+-макрофагов в инфарцированном миокарде лишь в фазу регенерации, а в ответ на острую ишемию и в некротическую стадию инфаркта их количество было ниже контрольных значений, при этом низкое количество stabilin-1 +-макрофагов сохранялось в отдалённых от зоны инфаркта миокарда участках и на поздних сроках инфаркта миокарда. Полученные данные свидетельствуют об участии stabilin-1 + макрофагов в репарации инфарцированного миокарда. В то же время в неинфарктной зоне их количество оказалось, вопреки нашим ожиданиям, ниже, чем в интактном миокарде. Можно предположить, что макрофаги в неинфарктной зоне имеют иной функциональный фенотип. Однако это предположение, которое требует проведения дальнейших исследований субпопуляционного состава макрофагов миокарда. Заключение В настоящем исследовании мы доказали наличие субпопуляции stabilin-1 + М2-макрофагов в интактном миокарде. Описанная нами временная динамика макрофа-гальной инфильтрации в инфарктной, периинфарктной и неинфарктной зонах свидетельствует не только об участии макрофагов вообще и stabilin-1+-макрофагов в частности в процессах постинфарктной репарации миокарда, но и о развитии воспалительного иммунного ответа в не-инфарцированном миокарде в острый период инфаркта и его поддержании в течение всего периода формирования постинфарктного рубца. Полученные данные могут быть использованы для поиска новых молекулярных диагностических и терапевтических мишеней при разработке методов иммунобиотерапии, способствующих восстановлению инфарцированного миокарда и предотвращению неблагоприятного ремоделирования левого желудочка.

About the authors

M. S Rebenkova

Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the RAS; National Research Tomsk State University

A. E Gombozhapova

Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the RAS; National Research Tomsk State University

Y. V Rogovskaya

Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the RAS; National Research Tomsk State University

VV. V Ryabov

Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the RAS; National Research Tomsk State University; Siberian State Medical University

EG. G Churina

National Research Tomsk State University; Siberian State Medical University

J. G Kzhyshkowska

National Research Tomsk State University; Ruprecht-Karls University of Heidelberg

References

Supplementary files