Legal regulation of biomedical cell products authorization and marketing in international practice

Full Text

Введение Стремительное развитие клеточных и молекулярных технологий в течение последних десятилетий привело к появлению совершенно новых продуктов, содержащих живые клетки. Терапевтическая эффективность методов, основанных на использовании клеток, получила подтверждение в экспериментальных работах и в ветеринарии, однако их клиническое применение для лечения заболеваний человека длительное время оставалось рискованным или невозможным. Причиной этого был недостаток данных о механизмах действия этих продуктов, возможных противопоказаниях, а также краткосрочных и отдаленных последствиях их использования. Накопление знаний в области иммунологии, клеточной биологии, биохимии и генетики вместе c быстро растущей биотехнологической отраслью сделали осуществимым применение клеточных продуктов для восстановления и поддержания здоровья людей. Биомедицинские клеточные продукты (БМКП) - совершенно новый тип терапевтических средств, принципиально отличающийся от лекарственных препаратов или медицинских изделий. Действующим началом БМКП является живая клетка, которая за счет своих физиологических функций оказывает терапевтическое воздействие на организм. Высокоэффективная терапия достигается за счет комплексного действия клеточных продуктов на различных уровнях организации живой материи - молекулярном (действие растворимых факторов, вырабатываемых клетками), клеточном (непосредственное взаимодействие клеток донора и реципиента), тканевом и органном (продукты тканевой инженерии). Гены & Клетки Том XII, № 4, 2017 98 ПРАВО Очевидно, что терапия с использованием БМКП должна быть по аналогии с лекарственными средствами (ЛС) эффективной, а безопасность применения должна обеспечивать надлежащее соотношение рисков и благоприятных эффектов для пациента. Отличительные особенности клеточных продуктов, связанные с жизнеспособным компонентом в их составе, потребовали создания для них отдельных нормативных актов в целях государственного контроля всех этапов обращения БМКП - от доклинических исследований (ДКИ) до порядка лицензирования производства. В России Федеральный закон ІМ180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах» вступил в силу с 1 января 2017 г. [1]. Принятие закона создало в России правовое поле для обращения клеточных продуктов, которые могут использоваться для решения широкого круга медицинских проблем. Тем не менее, для России появление нормативно-правовой базы, регулирующей рынок БМКП - событие новое, в отличие от зарубежных стран, где правовая база в области передовых технологий, к которым относятся продукты на основе клеток, генов и тканей (GCTP, gene and cell therapy products), действует уже более 10 лет. Несмотря на внушительный срок, регулирование рынка этих продуктов в мире по-прежнему претерпевает изменения, законодательная база развивается в связи с уникальностью GCTP и появлением новых научных данных. Дополнительные сложности зачастую создают определение их правового статуса и трудности при оценке их качества и безопасности, а в результате различных прецедентов принимаются дополнительные нормативные документы, правила и рекомендации. Тем не менее, опыт в сфере регулирования GCTP накоплен достаточно обширный, а правоприменительная практика выявила основные коллизии законодательной базы и реальной ситуации в этой области. Принимая во внимание международный опыт регулирования в области GCTP, можно избежать ряда серьезных препятствий на пути регистрации и коммерциализации клеточных продуктов, которые могут возникать у российских разработчиков и производителей в новых правовых условиях. Особенности нормативно-правового регулирования обращения БМКП в России и за рубежом В мировой практике накоплен опыт нормативно-правового регулирования в области использования БМКП. Ведущими странами в этом вопросе являются США, страны-члены Евросоюза (ЕС), Япония и ряд других стран Азии, где клинические исследования (КИ) клеточных продуктов для лечения различных заболеваний человека ведутся в течение последних 10-12 лет. Следует отметить, что приводимое в нормативно-правовых актах (НПА) и руководствах этих государств определение «клеточного продукта для медицинского применения» (термин собирательный) не всегда является прямым аналогом определения БМКП в том виде, в котором оно приведено в Федеральном законе ІМ180-ФЗ. В настоящий момент под термином БМКП в России понимают комплексный препарат, включающий стандартизованную популяцию культивированных и модифицированных клеток одного типа в сочетании с вспомогательными веществами, используемыми при производстве БМКП, и, при необходимости, с зарегистрированными ЛС и/или медицинскими изделиями. Подобное описание, как видно, охватывает большую часть продуктов клеточной терапии, а термин «культивирование и модификация» клеток (Федеральный закон ІМ180-ФЗ, ст. 4, п.1) не исключает использование генетической модификации клеток. Предусмотренная Федеральным законом ІМ180-ФЗ возможность использования клеток в сочетании с медицинскими изделиями и ЛС открывает возможность применения методов тканевой инженерии. Тем не менее, политика в отношении применения БМКП, как и любых других терапевтических средств, следует определенным правилам, необходимым для обеспечения безопасной и эффективной терапии, и, согласно Федеральному закону ІМ180-ФЗ, для продуктов, определенных как БМКП, обязательным требованием является проведение ДКИ и КИ перед выходом их на рынок. Задача государства - обеспечить, с одной стороны, строгий контроль на всех этапах разработки и производства БМКП, а с другой стороны - правовую поддержку и помощь разработчикам. Аналог понятия БМКП в ЕС и правовые основы регулирования их обращения В ЕС продукты, аналогичные БМКП, относятся к классу «высокотехнологичных медицинских продуктов», или «продуктов передовой терапии» (ATMP, advanced therapy medicinal products), которые включают продукты для клеточной, генной терапии, тканеинженерные и комбинированные продукты (табл. 1). Основным документом, регулирующим обращение ATMP, является Постановление ЕС № 1394/2007 [2], нормы и положения которого обязательны к исполнению во всех странах ЕС. В дополнение к Постановлению ЕС № 1394/2007 правовая база, регулирующая обращение продуктов для клеточной терапии в Европе, включает еще три директивы. • Директива № 2003/63/EC (о внесении изменений в директиву № 2001/83/EC [3]) определяет ATMP в качестве клинических продуктов и регламентирует специфические требования к ним [4]. • Директива № 2001/20/EC устанавливает, что КИ являются обязательными для всех ATMP и формулирует специальные требования для получения разрешения на их проведение [5]. КИ ATMP должны проводиться в соответствии с общими принципами и этическими требованиями, изложенными в Директиве № 2001/20/ЕС, а производство ATMP должно проводиться в соответствии с принципами надлежащей производственной практики, согласно Директиве 2003/94/ЕС [6]. • Директива № 2004/23/EC регламентирует стандарты качества, безопасность донорства, получения, проведения исследований, обработки, консервации, хранения и распределения тканей и клеток человека [7]. Ключевыми моментами в определении продуктов как клеточных являются понятия минимальной ма-нипулированности и гомологичности использования. Нужно отметить, что деление клеточных продуктов по этим признакам используется не только в ЕС. Клеточные продукты считаются манипулированными, если свойства клеток были значимо изменены в процессе производства. В НПА ЕС это понятие определяется «от обратного» введением списка исключений, за пределами которого все манипуляции считаются «значимыми». Данный перечень приведен Гены & Клетки Том XII, № 4, 2017 ПРАВО 99 в Приложении I к Постановлению ЕС № 1394/2007 и включает разрезание, растирание, формование, центрифугирование, вымачивание в растворах антибиотика/противомикробного препарата, стерилизацию, облучение, сепарацию клеток, концентрирование клеток, очистку клеток, фильтрацию, лиофилизацию, заморозку, криохранение и витри-фикацию. Все иные манипуляции, в том числе культивирование клеток, их совмещение со скаффолдом или медицинским изделием считаются значимыми и, следовательно, полученные с их помощью продукты регулируются на территории ЕС как продукт для терапии соматическими клетками (п. 1 табл. 1). К этой категории наиболее близко понятие БМКП, которое включает в себя обязательный этап культивирования клеток, т.е. проведение значимых манипуляций. Определение негомологичности использования подразумевает, что клетки или ткани в составе используемого продукта в организме реципиента и донора выполняют различные основные функции. В последнем положении примером может являться введение в миокард аллогенных некультивированных стволовых клеток жировой ткани или костного мозга для стимуляции роста сосудов. Даже при формальном соответствии минимальным манипуляциям данный ATMP не может считаться минимально манипулированным, так как вводится в ткань, где выполняет совершенно отличную от исходной функцию. Таким образом, перед разработчиком встает подчас весьма сложная задача - определить к какому типу продукта относится его препарат (рис. 1). Проблема правильной классификации клеточных продуктов в настоящий момент широко распространена во многих странах, поэтому органы власти нередко стараются помочь разработчикам путем публикаций различного рода пояснительных документов (reflection paper, guidelines) с подробным описанием пунктов НПА, вызывающих вопросы, а также способов их решения. Как пример можно привести Пояснительный документ по классификации ATMP [8] с рекомендациями по классификации продукта. Методические документы являются, по сути, разъяснением по применению на практике законов и формулируемыми на их основе рекомендациями по обеспечению соответствия действующим НПА. В отличие от законов, руководящие документы не имеют обязательной силы, однако практика показывает, что необоснованное отклонение от них, как правило, приводит к отказу или необходимости изменений для получения разрешения на проведение КИ и (или) регистрацию продукта. В документах, подобных упомянутому, обычно приводятся предельно исчерпывающие объяснения, касающиеся определенной проблемы, с примерами, блок-схемами, деревьями принятия решений и конкретными протоколами [9-11]. Важно отметить, что в затруднительных случаях разработчики могут пройти процедуру классификации своего продукта непосредственно в EMA. Консультация EMA не является обязательной, однако позволяет точно определить категорию разрабатываемого продукта. Результаты оценки публикуются EMA в виде отчетов [12]. Таким образом, подобные материалы помогают разработчикам лучше ориентироваться в законах, которыми будет регулироваться обращение их продукта, сохраняя время и уменьшая затраты заявителей, а также снижая нагрузку на сотрудников комитетов, которым приходится работать с представленными документами. Таблица 1. Ключевые группы ATMP, определенные Постановлением ЕС № 1394/2007 Вид продукта Характеристики Медицинские продукты для терапии соматическими клетками 2 Продукты для генной терапии 3 Продукты для тканевой инженерии 4 Комбинированные продукты - содержат или состоят из клеток или тканей, подвергшихся значимым манипуляциям, в результате которых произошли изменения их биологических, структурных или физиологических свойств, имеющих отношение к их терапевтическому применению; - продукты, для которых предполагается, что в организме реципиента и донора клетки или ткани будут выполнять различные основные функции; - используются с целью лечения, профилактики или диагностики заболевания посредством фармакологического, иммунологического или метаболического действия его клеток или тканей. Часть 4, Приложение 1 Директивы 2001/83/EC - включают активное вещество, которое содержит или состоит из рекомбинантной нуклеиновой кислоты, используемой или вводимой людям с целью регулирования, восстановления, замены, добавления или удаления генетической последовательности; - терапевтический, профилактический или диагностический эффект относится непосредственно к содержащейся в нем рекомбинантной нуклеиновой последовательности или к продукту генетической экспрессии этой последовательности. Часть 4, Приложение 1 Директивы 2001/83/EC - содержат живые или неживые клетки или ткани и могут дополнительно содержать продукты метаболизма клеток, биомолекулы, биоматериалы, матриксы, фармацевтические субстанции синтетического происхождения; - используются с целью регенерации, восстановления или замены ткани человека. Ст. 2.1 (b) Постановления ЕС №1394/2007 - включают одно или несколько медицинских изделий, при этом комбинированные продукты должны содержать живые клетки или ткани. В случае, если использованы неживые клетки или ткани, функции данных компонентов должны совпадать с основной функцией медицинского изделия (например, клеточные продукты, используемые совместно со скаффолдами) Гены & Клетки Том XII, № 4, 2017 100 ПРАВО Рис. 1. Классификация высокотехнологичных биомедицинских продуктов - ATMP (advanced therapy medicinal products). Из [8], с изм. Аналоги понятия БМКП в США и правовые основы регулирования их обращения Уполномоченным органом власти, который осуществляет надзор за широким спектром продуктов, поступающих на рынок США, в том числе продуктов для генной и клеточной терапии, является Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA, Food and Drug Administration). Правовую основу полномочий FDA составляют законы, принятые Конгрессом США, та кие как Закон о пищевых продуктах, ЛС и косметике (FD&C Act, или Food, Drug and Cosmetic Act, Title 21 Code of Federal Regulations (CFR 21)) [13] и Закон о службе общественного здравоохранения (PHS Act, Public Health Service Act, CFR 42) [14]. Как и в странах ЕС, в США немаловажное значение придается понятиям манипулированности продуктов и гомологичности их использования. Продукты для генной и клеточной терапии, которые являются аналогами БМКП в России и ATMP в ЕС, Гены & Клетки Том XII, № 4, 2017 ПРАВО 101 в США регулируются как биологические продукты разделами 351 PHS Act и частями 600-680 CFR 21 и часто называются 351 GCT Products. При этом существует обширная категория продуктов на основе клеток и тканей человека (human cells, tissues, or cellular or tissue-based products, или HCT/P), которая выделяется в отдельный класс. Обращение HCT/P регулируется в соответствии с разделом 361 PHS Act (Section 361 Products), в котором указано, что они «включают в себя, но не ограничены продуктами, содержащими или состоящими из человеческих клеток или тканей и предназначенными для имплантации, трансплантации, инфузии или переноса в организм человека-реципиента». Примерами HCT/Ps могут служить традиционные продукты для аллотрансплантации: фасции, связки, роговица глаза, амниотическая оболочка, кожа, сердечные клапаны, продукты для репродуктивных технологий, но не целые органы. Важно отметить, что при получении HCT/Ps обязательным является только скрининг и тестирование доноров, а их применение требует соблюдения протоколов надлежащих практик. Критерии принадлежности продуктов к НСТ/Ps приведены в части 1271 CFR 21. Такое разделение служит одной цели - определить, какие из продуктов на основе клеток подлежат централизованной процедуре регистрации и, соответственно, требуют проведения соответствующих предрегистрационных исследований. В то же время продукты, которые были признаны HCT/Ps, освобождаются от прохождения подобных процедур, что, конечно, облегчает их применение. Принцип классификации продуктов на основе генов и клеток согласно законодательству США приведен на рисунке 2. Появление на рынке первых продуктов для генной и клеточной терапии потребовало быстрой разработки специальных НПА и правил регулирования, в корне отличающихся от таковых для ЛС или медицинских изделий. Огромное значение при этом имела связь новых НПА с законами о трансплантации органов и переливании крови и ее компонентов, которые, по сути, тоже являются «клеточными продуктами». В ЕС клеточные продукты, как и в России, были выделены в отдельную группу со своими индивидуальными особенностями, а в США отнесены в подкласс биологических препаратов. Вне всяких сомнений, клеточные продукты обладают уникальностью и не могут рассматриваться Продукт, содержащий клетки, генетически модифицирован? ч_ Рис. 2. Процедура классификации и определения правового статуса клеточных продуктов в США. Из [15], с изм. Гены & Клетки Том XII, № 4, 2017 102 ПРАВО с точки зрения обычных ЛС. Новая область на данном этапе вынуждает к индивидуальному подходу для каждого препарата, однако за последнее десятилетие была проделана большая работа и выявлены некоторые закономерности. Так, введение унифицированных понятий о манипулированности и гомологичности использования обеспечило возможность применения клеточных продуктов, которые не нуждаются в лицензировании, но в то же время находятся под государственным контролем. Обращение «минимально манипулированных продуктов» за рубежом регулируется отдельными НПА (в ряде случаев по аналогии с органами для трансплантации). При этом в России в настоящий момент имеется целый ряд клеточных технологий и методов получения продуктов на основе клеток и тканей человека, продукты которых, формально не являясь ни БМКП, ни ЛС, ни органами для трансплантации, таким образом, оказываются вне сферы государственного регулирования и контроля обращения. Так, широко применяемая в мировой медицинской практике свежая стромально-васкулярная фракция жировой ткани (в т.ч. аутогенная), в РФ оказывается вне сферы действия существующих НПА. В Федеральном законе ІМ180-ФЗ отсутствует понятие «минимально манипулированного продукта», а БМКП, согласно определению, не могут быть отнесены к указанной категории вследствие наличия процесса культивирования БМКП, что исключает «минимальный характер манипуляции». Сложившаяся ситуация приводит к тому, что порядок разработки и государственного контроля за обращением таких продуктов остаются за пределами действующего правового поля, создавая риски для пациентов и доноров. Таким образом, центральным звеном в определении пути использования продукта является его правовое определение. Четкое понимание состава продукта, его биологии и механизма действия является основополагающим для его правильного регулирования. Определение продукта должно быть однозначным, чтобы избежать ситуаций, когда аналогичные продукты в результате классификации оказываются в разных юридических категориях, как это было с препаратом клеток естественных киллеров (NK, Natural killer cells), выращенных и активированных в культуре для иммунотерапии онкологических заболеваний [16]. В части стран ЕС препарат был признан клеточным, в то время как во Франции он считался «минимально манипулированным» и не подлежал централизованной процедуре регистрации. Таким образом, во Франции препарат не проходил полного цикла исследований безопасности и эффективности, что могло создавать риски для пациентов. Помимо этого, такие прецеденты создают условия, при которых продукты, требующие регистрации как клеточные, оказываются неконкурентоспособными при наличии альтернативы, которая может выйти на рынок без регистрации. От разработки клеточного продукта к клиническим исследованиям План исследований, необходимых для регистрации клеточного продукта, имеет относительно стереотипную структуру, во многом аналогичную ЛС, со следующими основными разделами, подлежащими включению в состав регистрационного досье: Раздел 1. Качество (характеристика, производственные процессы, контроль качества); Раздел 2. Доклинические исследования (изучение профиля безопасности, основных фармакологических и токсикологических характеристик) Раздел 3. Клинические исследования (оценка эффективности: в частности, показаний, дозы, частоты ожидаемых побочных эффектов и др.). Для продуктов клеточной терапии (ATMP в Европе, GCT в США), которые были признаны в качестве клинических препаратов, требуется заявка на КИ нового лекарственного средства (IND, Investigational New Drug). Содержание и формат основных документов для КИ в случае клеточных продуктов незначительно отличается от таковых для ЛС (например, в Европе), либо совсем не отличается, как например, в США, где клеточные продукты регулируются теми же законами, что и ЛС (Section 351 PHS Act). Заявка IND для HCT/P содержит те же разделы, что и IND для биологического продукта (часть 312 CFR 21): заявитель должен предоставить данные ДКИ, а также хорошо структурированный план КИ с доказательствами соблюдения надлежащих практик (GMP, GLP и GTP). При этом признается, что продукты клеточной терапии имеют свои особенности: уникальные характеристики продукта и механизма(ов) действия отличают их от ЛС и традиционные, стандартизированные подходы ДКИ и КИ могут не подходить для оценки безопасности и эффективности данной категории продуктов. Опросы среди заявителей [17] выявили некоторую озабоченность респондентов тем, что ДКИ часто не отражают реальное состояние дел при использовании ATMP. Клеточные продукты являются живой субстанцией и их действие не может в полной мере оцениваться теми же способами, что и для химического или биологического ЛС. Необходимость проведения стандартных ДКИ часто приводит к использованию неподходящих моделей на животных, что, в свою очередь, повышает риск недооценки параметров токсичности препарата [16]. Кроме того, оценка действия клеточных препаратов на стандартных животных моделях может быть некорректно интерпретирована, т.к. организм лабораторного животного не может быть эквивалентен организму человека в плане реакции на ATMP [16]. Не стоит забывать также о ситуациях, когда длительный процесс коммерциализации препарата для лечения жизнеугрожающих состояний лишает пациентов получения необходимого лечения в кратчайшие сроки, или о случаях, когда успешная коммерциализация продукта невозможна ввиду низкого спроса: например, для продуктов, предназначенных для лечения очень редких заболеваний. Для решения этой проблемы в законодательствах ряда стран предусмотрены специальные правовые механизмы. Ускоренная процедура экспертизы или так называемая «условная» государственная регистрация, разрешающая применение продукта до момента окончания КИ, впервые появилась в Азии (Корея и Япония), вызвав резонанс среди мирового медицинского сообщества. Со временем порядок ускоренной процедуры был введен в законодательство многих стран. Необходимо отметить, что методология ускоренной процедуры экспертизы и регистрации существенно различаются в США и ЕС. В странах ЕС широко используется практика т.н. «условной» регистрации, допускающая применение и обращение продукта до момента окончания их КИ: Гены & Клетки Том XII, № 4, 2017 ПРАВО 103 - условная регистрация (conditional marketing authorisation [18]), - регистрация в исключительных обстоятельствах (marketing authorisation under exceptional circumstances [19]), - адаптивное лицензирование (adaptive licensing). Кроме этого, существуют способы ускоренной экспертизы представленных документов, сопровождающиеся научной и регуляторной поддержкой со стороны EMA («схема приоритетных лекарственных препаратов», PRIority MEdicines (PRIME) scheme [20]), а также пути, которые предоставляют пациентам возможность использовать индивидуальное лечение при отсутствии альтернатив - «исключения для продуктов, производимых в условиях медицинских учреждений», hospital exemption [2]). Разумеется, подобные механизмы реализуются в исключительных случаях (например, при угрожающих жизни состояниях, для которых не существует иных методов эффективного лечения) и требуют серьезного и обоснованного подхода к оценке соотношения ожидаемой пользы и возможного риска при применении продукта. Консультация по вопросам условной регистрации может быть запрошена заявителем, либо предложена непосредственно уполномоченным органом [21]. Запрос должен состоять из обоснований, показывающих, что лекарственный продукт подпадает под действие Постановления ЕС №507/2006 (ст. 2) и что требования к условной регистрации выполняются (ст. 4 Постановления ЕС №507/2006), а также всех необходимых данных о завершении текущих исследований или планировании новых и конкретными предложениями по сбору данных фармаконадзора [18]. Согласно Постановлению ЕС №507/2006 порядок «условной» экспертизы и регистрации продукта применим, если (ст. 4): 1. Отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения (ст. 1 (28a) Директивы 2001/83 / EC) является благоприятным; 2. Заявитель будет в состоянии предоставить отчеты о полноценных клинических исследованиях; 3. В результате государственной регистрации и выхода продукта на рынок будут удовлетворены потребности системы здравоохранения; 4. Ожидаемая польза для здоровья населения от доступности продукта на рынке превышает ожидаемые риски, связанные с недостаточным количеством дополнительных данных на момент выдачи разрешения. Кандидатам на получение условной регистрации рекомендуется использовать возможности диалога с EMA (научные консультации, помощь в составлении протоколов) и обсуждать план развития продукта задолго до подачи заявки на регистрацию. «Условное» регистрационное удостоверение продукта действительно в течение одного года и может быть переоформлено после подачи повторного заявления, а при выполнении установленных процедур может быть преобразовано в полноценное регистрационное удостоверение. Между тем, в США возможность быстрого выхода продукта на рынок создается не посредством «условной» регистрации, а с помощью более короткого срока рассмотрения заявок FDA и обеспечения всесторонней поддержки заявителей в вопросах организации проведения КИ. FDA предусматривает 4 механизма государственной регистрации продукта по результатам ускоренной процедуры экспертизы документов [22]: - для случаев, когда для установления соотношения ожидаемой пользы и возможного риска применения требуется длительный срок (Accelerated Approval), - для продуктов, предназначенных для лечения серьезных и критических состояний (Fast Track), - в случаях, когда применение продукта может существенно улучшить эффективность лечения по сравнению с имеющейся терапией (Breakthrough Therapy), - внеочередное рассмотрение заявки на регистрацию продуктов, применение которых способно значительно повысить безопасность или эффективность лечения, диагностики или профилактики серьезных состояний по сравнению со стандартной терапией (Priority Review). Таким образом, использование различных схем т.н. «условной» регистрации или ускоренной экспертизы позволяют оптимизировать экономику здравоохранения, а главное - обеспечить помощь пациентам с тяжелыми, смертельными или орфанными заболеваниями. В США и странах ЕС с целью повышения согласованности и эффективности исследований органы власти используют различные инструменты поддержки разработчиков клеточных продуктов. При Европейском медицинском агентстве по лекарственным средствам (EMA, European Medicines Agency) существует Комитет по высокотехнологичным методам лечения (САТ, Committee for Advanced Therapy), а в структуре FDA США функционирует Отдел клеточных, тканевых и генных препаратов (OCTGT, Office of Cellular, Tissue and Gene Therapies), входящий в состав Центра исследования и оценки биологических препаратов (CBER, Center for Biologics Evaluation and Research). Эти подразделения оказывают информационную поддержку разработчикам путем публикации руководящих документов [23-28] и непосредственных встреч с разработчиками. Важность содействия разработчикам и спонсорам понимают многие и на настоящий момент существуют международные площадки, оказывающие помощь в разработке и коммерциализации продуктов передовой терапии. К ним относятся Альянс регенеративной медицины (Alliance for Regenerative Medicine, ARM) и проект AGORA (ATMP GMP Open Access Research Alliance). Целью этих проектов является информационная поддержка и консультация всех заинтересованных сторон, включая академических исследователей, производителей, врачей и представителей надзорных органов власти. Проект AGORA стал замечательным проявлением таких намерений, объединив ресурсы участников с созданием сети для свободного доступа к информации о продуктах передовой терапии, а также правилах и возможных способах успешного перевода научных разработок в коммерческие продукты [29]. Организация веб-платформы с интерактивными рекомендациями, ресурсами, статистическими данными, а также проведение масштабных конференций, совещаний с представителями EMA и профессиональных обществ (EBMT, ESCGT, TERMIS, ISCT и другие) обеспечивают непосредственное взаимодействие разработчиков с компетентными европейскими центрами. Значительным достижением проекта стала разработка гены & клетки Том XII, № 4, 2017 104 ПРАВО учебных программ и онлайн курсов в области производства продуктов передовой терапии, принципов их регулирования и путей их коммерциализации. Помимо задачи непосредственного распространения знаний, обучения и помощи заявителям, такие площадки освещают актуальные вопросы, связанные с проблемами коммерциализации клеточных продуктов. Одной из таких проблем является доступ на рынок препаратов, выпускаемых в академических учреждениях (АУ) - учебных заведениях, исследовательских институтах, научных организациях. Как показывают современные данные, большинство ATMP, достигших стадии КИ, разработаны академическими институтами, однако лишь немногие препараты доходят до КИ из-за больших затрат, времени, сложности проведения для АУ КИ и процедур регистрации и общего непонимания, как действовать таким организациям. Проект «Academic GMP» [30] был призван оценить эффективность Регламента (ЕС) № 1394/2007 как инструмента регулирования от разработки клеточных продуктов, создаваемых на базе АУ, до выхода на рынок. Очевидным результатом проделанной работы явилось признание их основными и наиболее значимыми участниками процесса производства и развития ATMP [1 7] . АУ первыми реагируют на клинические потребности и осуществляют поиск и разработку средств терапии, однако не имеют возможности продвигать разработку этих лекарств на всех этапах исследований. Академическими учреждениями организовано на сегодняшний день большинство КИ на ранних фазах, в то время как исследования II-III фазы проводятся главным образом крупными коммерческими компаниями [31]. Главной проблемой для АУ остается недостаток средств и частое несоответствие процессов производства требованиям GMP. Из-за отсутствия поддержки АУ государством создаются препятствия для коммерческих инвестиций и коммерциализации продуктов, производимых в АУ. Как было показано K.F. Pearce и соавт. (2014), успех развития академического ATMP во многом зависит от инвестиционных вложений, человеческих ресурсов и имеющегося опыта клинического использования клеточных или тканевых продуктов, т.е. наличия системы управления качеством и персонала для организации правильной работы [16]. Нужно сказать, что вопрос подготовки кадров для работы с клеточным материалом человека для создания БМКП в России пока остается открытым, хотя востребованность специалистов по клеточной терапии в условиях активного развития биомедицинских технологий не подлежит сомнению. Очевидно, что подобное состояние дел в отношении АУ требует партнерства между научными организациями и индустрией, а также разумных послаблений для АУ со стороны регуляторных органов. В России, где основным разработчиком БМКП являются исследовательские институты, немаловажно обеспечить поддержку таким организациям на законодательном уровне, чтобы стимулировать процесс научных исследований в области клеточных технологий и дать возможность НИИ стать полноправными участниками рынка сбыта клеточных продуктов. В России вступление в силу Федерального закона ІМ180-ФЗ создало правовую базу для участия российских разработчиков в международных исследованиях и консорциумах, работающих в области регенеративной медицины и клеточной терапии. На данный момент российские исследователи получили возможность принимать участие в международных конкурсах и в обсуждении совместных конкурсов по регенеративной медицине Рамочных программ ЕС. Европейский Союз активно поддерживает исследователей и разработчиков БМКП и, в рамках Седьмой Рамочной программы ЕС, было проведено и завершено несколько успешных проектов по ДКИ и КИ продуктов для клеточной терапии, речь о которых пойдет ниже. Клинические исследования клеточных продуктов и примеры успешных разработок С каждым годом в мире неуклонно растет число КИ в области клеточной терапии: в период 2004- 2010 гг. было зарегистрировано 333 КИ продуктов передовой терапии (клеточные, генные, тканевые, комбинированные продукты). В 2011-2015 гг. этот показатель составил уже 572 КИ, причем более половины из них приходится именно на клеточные продукты [32]. При этом следует отметить, что за семь лет (2009-2016 гг.) после введения в ЕС законодательства, регулирующего обращение ATMP, только 8 продуктов получили регистрационное удостоверение; в США на сегодняшний момент одобрено 14 продуктов (табл. 2). В настоящее время множество разрабатываемых препаратов готовятся к выходу на этап КИ, но, как и в случае с ЛС, лишь малый процент разработок переходит на эту стадию или продвигается дальше. Препятствиями обычно служат не только вопросы эффективности и безопасности препарата, но также этические аспекты применения, сложности с финансированием таких процедур и их правовым регулированием. Тем не менее каждый год число КИ клеточных продуктов растет и связано это не только с опытом органов власти в вопросах регулирования этих отношений, но также с пониманием разработчиками того факта, что успешное развитие продукта складывается из нескольких ключевых компонентов. Большинство препаратов, которые в последнее время выходили на этап КИ, направлены на борьбу с наиболее распространенными и тяжелыми состояниями - онкологическими заболеваниями, болезнями сердечно-сосудистой системы, поражениями кожи и соединительнотканных структур [31]. Препарат ORTHOUNION (Испания) [33], представляющий собой аутотрансплантат мезенхимных стромаль-ных клеток костного мозга в комбинации с биоматериалом, предназначен для лечения повреждений костной ткани. Этот препарат сейчас находится на III фазе КИ и, важно отметить, что данный продукт является весьма перспективным кандидатом для выхода на рынок. Ключевым преимуществом продукта оказалось его аутогенное применение, которое снимает ряд вопросов безопасности при КИ. В пользу этого говорит, например, тот факт, что 73% продуктов, находящихся на этапах КИ, являются аутогенными [31]. Серьезным моментом при создании клеточных продуктов является вопрос производства, так как в этом случае наличие отработанного производственного регламента предпочтительно уже на стадиях ДКИ. Существование площадки для организованного промышленного производства продуктов для генной и клеточной терапии - очень серьезный вопрос для России. Лицензированных производств БМКП в России на сегодняшний момент нет, а готовых к лицензированию - единицы. гены & клетки Том XII, № 4, 2017 ПРАВО 105 Таблица 2. Препараты для клеточной и генной терапии, получившие одобрение (утверждение) FDA (США) и EMA (страны ЕС) № п/п Название продукта Описание Регулятор и год одобрения Комментарии 1 Carticel Препарат аутогенных культивированных хондроцитов для восстановления хрящевых дефектов мыщелка бедренной кости FDA, 1997 2 ChondroCelect Аутогенный препарат культивированных хондроцитов для структурного и функционального восстановления дефектов хряща коленного сустава EMA, 2009 Снят с производства в 2016 г. по коммерческим причинам 3 Provenge Аутогенный клеточный иммунотерапевтический препарат для лечения бессимптомного или минимально симптоматического метастатического рака предстательной железы FDA,2010 EMA, 2013 В Европе снят с производства в 2015 г. по коммерческим причинам 4 Glybera Генотерапевтический препарат для лечения наследственного дефицита липопротеинлипазы EMA, 2012 5 LAVIV, Azficel-T Препарат аутогенных фибробластов для коррекции морщин в области носогубной складки у взрослых FDA, 2011 6 Gintuit Аллогенные культивируемые кератиноциты и фибробласты в бычьем коллагене для местного нанесения на раневую поверхность в мукогингивальной хирургии у взрослых FDA, 2012 7 HPC Cord Аллогенный препарат гематопоэтических FDA, 2011, Другие аналогичные Blood клеток-предшественников пуповинной крови для восстановления гематопоэтического и иммунного статуса у пациентов с нарушениями гемопоэза 2012, 2013, 2016, 2016 продукты: ALLOCORD, 2013; CLEVECORD, 2016; HEMACORD, 2011; DUCORD, 2012. 8 Holoclar Препарат аутогенных культивированных клеток эпителия роговицы, содержащий стволовые клетки. Показан для использования при лечении химических и термических ожогов в офтальмологии EMA, 2015 9 Imlygic Генотерапевтический препарат для местного лечения неоперабельных кожных, подкожных и узловых поражений у пациентов с рецидивирующей меланомой FDA,2015 EMA, 2015 10 Strimvelis Аутогенная фракция CD34+ клеток, трансдуцированных ретровирусным вектором, кодирующим последовательность аденозиндезаминазы (ADA) человека для лечения тяжелого комбинированного иммунодефицита вследствие дефицита аденозиндезаминазы EMA, 2016 11 MACI Препарат аутогенных культивированных хондроцитов на свиной коллагеновой мембране, предназначенный для восстановления симптоматических, единичных или множественных дефектов хряща коленного сустава у взрослых FDA,2016 EMA, 2012 В Европе производство приостановлено в 2014 г. из-за сворачивания производственной площадки 12 Zalmoxis Аллогенные Т-клетки, модифицированные ретровирусным вектором, кодирующим рецептор фактора роста нервов и тимидинкиназу вируса простого герпеса. Применяются для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» у взрослых после трансплантации гематопоэтических стволовых клеток при различных гематоонкологических заболеваниях EMA, 2016 гены & клетки Том XII, № 4, 2017 106 ПРАВО Окончание таблицы 2. № п/п Название продукта Описание Регулятор и год одобрения Комментарии 13 Spherox 14 KYMRIAH 15 YESCARTA Сфероиды человеческих аутогенных матрично- EMA, 2017 ассоциированных хондроцитов, используемых для устранения дефектов хряща коленного сустава у взрослых Препарат CAR (chimaeric antigen receptor) FDA, 2017 терапии, содержащий генетически модифицированные аутогенные Т-лимфоциты против CD19, предназначенный для лечения пациентов в возрасте до 25 лет с острой лимфобластной лейкемией B-клеток Генетически модифицированные аутогенные FDA, 2017 Т-клетки против CD19, предназначенные для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной лимфомой Не стоит забывать и о том, что разрабатываемый препарат должен отвечать потребностям общества и в то же время быть более эффективным по сравнению с применяемыми методами лечения. В качестве примера можно привести находящиеся на IIb стадии КИ продукты PACE (Германия) [34] и ADIPOA (Франция) [35]. PACE предназначен для лечения ишемии конечностей и содержит стромальные клетки, выделенные из плаценты; ADIPOA применяется для терапии остеоартрита путем инъекции стромальных клеток жировой ткани. Использование подобных препаратов положительно скажется на качестве жизни пациентов и в то же время может способствовать снижению затрат на лечебные мероприятия. Также следует помнить, что более высокая эффективность препарата по сравнению с другими методами не является единственной целью разработчика - продукт создается для пациентов и должен быть им доступен. Известный препарат «Glybera» является эффективным продуктом, однако его цена составляет около миллиона евро, что резко снизило его доступность и практически свело на нет его продажи. Появление продукта на рынке, который будет доступен только небольшому количеству пациентов - неблагоприятный исход как для разработчиков и производителей, так и для потребителей. Такого рода риски разработчикам также следует предусмотреть еще на этапе создания препарата. Нерешенной проблемой остаются тяжелые заболевания, для которых до сих пор не найдено эффективного лечения. Поэтому препараты, способные каким-либо способом остановить или замедлить развитие болезни, а не только устранить симптомы, сразу получают преимущество и имеют шанс быстрее оказаться доступными для массового использования . В качестве примера можно привести довольно перспективный препарат TRANSEURO (Великобритания) [36] для терапии болезни Паркинсона, прошедший в 2016 г. I фазу КИ. Интересно, что основу данного продукта составляют дофаминовые нейробласты, полученные из абортивного материала. В России использование эмбрионального и фетального материала для производства БМКП запрещено [1]. В странах ЕС право на применение эмбриональных тканей допускается устанавливать странам-членам ЕС самостоятельно [2], поэтому лишь части стран доступна такая возможность. Во многих случаях заболевание определяет подходы к его лечению, однако поиск новых, часто нестандартных идей также может способствовать появлению оригинальных продуктов. ENDOSTEM (Франция) [37] - препарат, формально не относящийся к продуктам передовой терапии, однако тесно связанный с регенеративной медициной, который успешно завершил II стадию КИ в 2014 г. Принцип действия ENDOSTEM заключается в фармакологической активации стволовых клеток сосудов и прогениторных мышечных клеток с помощью ЛС (донаторов NO, нестероидных противовоспалительных средств и др.) с целью восстановления мышц у пациентов с миодистрофией Дюшенна. Таким образом, формула получения качественного и востребованного клеточного продукта складывается из нескольких составляющих: 1. Идея. Нестандартные подходы могут дать уникальные возможности к созданию эффективного препарата. 2. Актуальность. Препарат должен быть ожидаем и востребован на рынке; нацелен на лечение широко распространенных патологических состояний (травмы), тяжелых и смертельных заболеваний (онкология, сердечно-сосудистые заболевания), болезней, не имеющих способов лечения (наследственные заболевания). 3. Эффективность и доступность. Действие препарата должно превосходить существующие методы лечения, при этом он должен быть доступен для пациентов. 4. Этика. Источники биологического материла человека, способы его получения и использования должны определяться с учетом этических норм, принятых в обществе и государстве. 5. Защита интеллектуальной собственности и инвестиции. Наличие правильно оформленного патентного приоритета является ключевым фактором для привлечения инвестиций, требуемых для успешного выполнения программы ДКИ и КИ продукта. 6. Правовой статус. Свойства продукта определяют порядок его регистрации и объем исследований, необходимых для установления эффективности и безопасности продукта для пациентов. Гены & Клетки Том XII, № 4, 2017 ПРАВО 107 Заключение Клеточные продукты - инновационные препараты для лечения множества заболеваний, открывающие широкие перспективы для современной медицины. Появление Федерального Закона от 23 июня ІМ180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах», регулирующего отношения, связанные с БМКП, стало ожидаемым и характеризующим существенное преимущество новых методов лечения перед традиционными подходами. Исходя из опыта зарубежных стран, нормативно-правовое регулирование этой сферы весьма трудно и не всегда очевидно, однако правильный и гибкий подход правового регулирования создания и обращения БМКП может обеспечить своевременную и безопасную помощь пациентам. Разрабатываемые в России законы должны учитывать опыт зарубежных стран, существующие проблемы и возможные пути их решения, что позволит создать в Российской Федерации отлаженный и эффективный аппарат правового регулирования нового направления - биомедицинских технологий.

About the authors

N. A Aleksandrushkina

Medical Research Center, M.V. Lomonosov Moscow State University; M.V. Lomonosov Moscow State University

Email: n.alexandrushkina@gmail.com

E. V Tarasova

Medical Research Center, M.V. Lomonosov Moscow State University; M.V. Lomonosov Moscow State University

P. I Makarevich

Medical Research Center, M.V. Lomonosov Moscow State University

L. A Gabbasova

Medical Research Center, M.V. Lomonosov Moscow State University; M.V. Lomonosov Moscow State University

Zh. A Akopyan

Medical Research Center, M.V. Lomonosov Moscow State University; M.V. Lomonosov Moscow State University

A. A Kamalov

Medical Research Center, M.V. Lomonosov Moscow State University

V. A Tkachuk

Medical Research Center, M.V. Lomonosov Moscow State University; M.V. Lomonosov Moscow State University

References

Supplementary files