The effects of the male sex hormone (testosterone) on the functional activity of T-lymphocytes different degrees of differentiation

Full Text

Участие андрогенов и их рецепторов (AR) в регуляции развития и функционирования иммунной системы на сегодняшний день является доказанным, поскольку экспрессия AR, помимо клеток гормон-зависимых органов и тканей, обнаружена в различных иммунных клетках, включая нейтрофилы, тучные клетки, макрофаги, Т- и В-лимфоциты [1-3]. Тимус уже давно признан в качестве мишени действия андрогенных гормонов [4, 5]. Относительно недавно было установлено, что уровень половых гормонов может влиять на выход Т-клеток из тимуса [6]. Выявлена взаимосвязь между структуре ной и функциональной атрофией тимуса, связанная в частности с секрецией половых гормонов [7]. Для человеческой популяции и животных характерен иммунологический половой диморфизм, который является результатом взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем [3]. Установлено, что самки по сравнению с самцами имеют сильный клеточно-опосредованный иммунный ответ с более значительной продукцией антител при антигенной стимуляции и обладают высокой склонностью к развитию аутоиммунных заболеваний [3, 8, 9]. В отличие от женщин, мужчины имеют более высокий риск развития сепсиса, острых респираторных заболеваний, нарушений функций внутренних органов вследствие травм мягких тканей, геморрагического и термического шока [9]. ндрогены оказывают свои эффекты посредством разных механизмов в зависимости от стадии развития клеток и состояния их активации [10-12]. Становится очевидным, что влияние стероидных гормонов на иммунитет прямо или косвенно связано с их действием) на генерацию, жизнеспособность и функциональную активность Т-клеток. В связи с вышесказанным, принципиально важным становится исследование физиологических механизмов, лежащих в основе регуляции первичного и вторичного иммунного ответов. Целью исследования явилась комплексная оценка эффектов тестостерона на функциональную активность Т-лимфоцитов разной степени диффе-ренцировки (наивных - CD45RA+ и примированных - CD45RO + ). Материал и методы Материалом исследования служила венозная кровь 48 условно здоровых доноров (24 мужчины и 24 женщины, в возрасте от 19 до 39 лет). Все доноры подписывали добровольное информированное согласие. Разрешение на проведение исследования получено в локальном этическом комитете (протокол № 5 от 05 ноября 2013 г.). Мононуклеарную фракцию крови выделяли методом центрифугирования в градиенте плотности Ficoll-Urografin (Schering, Испания; Pharmacia, Швеция) (р = 1,077 г/см3). Далее, из выделенных моно-нуклеарных клеток получали популяции CD45RA+ и CD45RO+ Т-лимфоцитов методом иммуномагнит-ной сепарации с использованием технологии MACS (Miltenyi Biotec, Германия), согласно протоколу фирмы-производителя. Из венозной крови одного донора получали 2 культуры - CD45RA+ и CD45RO + -клетки. Чистоту выделенных клеток определяли с помощью моноклональных антител (МКАТ), конъюгированных с флюоресцеинизотиоцианатом (FITC) или фикоэри-трином (PE) (Abcam, Великобритания). Содержание целевой фракции CD45RA+ и CD45RO+-клеток в исследуемых образцах (n = 96) составляло не менее 95%. В своей работе мы использовали активационную модель, которая отражает процесс взаимодействия Т-лимфоцитов разной степени дифференцировки с антиген-презентирующими клетками (АПК) (активация Т-клеток через CD2, CD3 и CD28). Для активации Т-лимфоцитов использовали реагент T-Cell Activation/Expansion Kit human (CD2/CD3/ CD28-активатор, CD2/CD3/CD28-комплекс, Exp) - (Miltenyi Biotec, Германия), который представляет собой антибиотиновые частицы с биотинилирован-ными антителами против CD2 + CD3 + , CD28+. Для определения влияния тестостерона на функциональную активность Т-лимфоцитов популяции CD45RA+ (n = 48) и CD45RO+ (n = 48) Т-клеток культивировали в 48-луночных планшетах в среде Искова (Sigma, США), содержащей 5х10-5 M мер-каптоэтанола (Acros Organics, США) и 30 мкг/мл ген-тамицина, в присутствии CD2/CD3/CD28-активатора и разных концентраций тестостерона (Test) (Sigma, США), в течение 48 ч. при 37°С, во влажной атмосфере, содержащей 5% Ш2. Начальная концентра ция клеток в пробе составляла 1х106кл/мл. Реагент CD2/CD3/CD28-активатор, содержащий 0,5х106 антибиотиновых MACSiBead™ частиц, добавляли в образцы в количестве 5 мкл. Соотношение клеток и активирующих частиц составляло 1:2. В эксперименте были использованы следующие варианты культивирования: 1) интактная проба; 2) проба с добавлением CD2/CD3/CD28-активатора (Exp); 3) пробы с добавлением Exp и Test (10-7 М); 4) пробы с добавлением Exp и Test (10-6 М); 5) пробы с добавлением Exp и Test (10-5 М). Дизайн исследования представлен на рис. 1. Отсутствие популяций моноцитов ^D14+) и В-лимфоцитов (CD19 + ) в культурах CD45RA+ и CD45R0+ клеток до и после культивирования подтверждали c помощью проточной цитометрии с использованием МКАТ, конъюгированных с FITC, PE, PE-Cy7 и PerCP (Abcam, Великобритания, e-Bio-science, США). В работе были использованы клеточные культуры, в которых содержание CD3 + CD45RA+CD14-CD19- и CD3 + CD45RO + CD14-CD19- клеток составляло в среднем 97,5±2,12%. Для оценки воздействия тестостерона на функциональную активность Т-клеток разной степени диф-ференцировки были использованы следующие показатели: определение числа клеток, несущих на своей поверхности молекулы активации - CD25 (IL-2Ra), пролиферации - СD71 (рецептор к трансферрину) и поздней активации, апоптоза - СD95. Исследования фенотипических особенностей Т-клеток (популяций CD45RA+ и CD45RO + ) проводилось с одновременной оценкой продукции Т-клетками IL-2, поскольку ранний этап активации Т-клеток является IL-2 зависимым и тесно ассоциирован с продукцией IL-2 и мембранной экспрессией молекулы CD25/IL-2Ra [14, 20, 21], тогда как экспрессия клеткой молекулы CD71 - характеризует наступление так называемой IL-2-независимой стадии активации, то есть собственно пролиферацию. Содержание CD45RA+ и CD45RO+ Т-клеток, экспрессирующих молекулы CD25, CD71 и CD95, определяли методом проточной цитофлуориметрии с помощью МКАТ, конъюгированных с FITC, PE, PE-Cy7 и APC (Abcam, Великобритания, e-Bioscience, США). Анализ поверхностных маркеров проводили на проточном цитофлуориметре «MACS Quant» (Miltenyi Biotec, Германия) согласно протоколу фирмы-производителя. Результаты цитометриче-ского анализа были проанализированы с помощью программы «KALUZA Analysis Software» (Beckman Coulter, США). Процентное соотношение живых и мёртвых CD45RA+ и CD45RO+ лимфоцитов и общее количество клеток в пробе (в мл) определяли методом проточной цитофлуориметрии на аппарате Guava Easy Cyte Plus (Millipore, США) с использованием реагента и программы Guava Via Count (Millipore, США). Содержание IL-2 в культуральных супернатантах определяли иммуноферментным методом с использованием тест-систем (Вектор-Бест, Россия) на автоматическом иммуноферментном анализаторе Lasurit (Dynex Technologies, США). Все реакции были проведены в двух повторах. Известно, что цитокины принимают непосредственное участие в регуляции пролиферации и экспансии Т-клеток in vivo, путём регуляции экспрессии фермента теломеразы через пути сигнальной транс-дукции. Предполагают, что IL-2-зависимая активация промотора гена hTERT может быть необходима для предотвращения репликативного старения в результате интенсификации пролиферативной активности клеток [34]. В связи с этим, возникла необходимость оценить влияние тестостерона на экспрессию мРНК гена hTERT в популяциях активированных Т-клеток разной степени дифференцировки. Для определения уровня относительной экспрессии мРНК гена hTERT выделяли тотальную РНК из клеточных культур с использованием водного раствора фенола и гуанидин-изотиоцианата (ExtractRNA kit, Евроген, Россия), согласно протоколу фирмы-производителя. Концентрацию полученной РНК измеряли с помощью спектрофотометра NanoVue Plus (GE Healthcare, США). Степень очистки препаратов РНК определяли по соотношению /4260/4280. Концентрации полученных образцов РНК были приведены к одному значению для получения равного количества кДНК. Обратную транскрипцию проводили с использованием набора реагентов MMLV RT kit (Евроген, Россия), согласно протоколу фирмы-производителя. В качестве затравки использовали олигонуклеотид-ный праймер (oligo(dT), 20 мкМ) (Евроген, Россия). Для определения уровня относительной экспрессии hTERT проводили ПЦР в режиме реального времени с использованием специфичных гидролизуемых проб. ПЦР проводили с применением реагентов qPCRmix-HS («Евроген», Россия). Концентрация праймеров составляла 900 нМ, гидролизуемых проб - 250 нМ. В качестве референсного гена использовали RPLPO, кодирующий рибосомальный белок P0 (табл. 1). ПЦР была проведена в трех повторах с использованием амплификатора LightCycler 480 Real-Time PCR (Roche, Швейцария) в следующем режиме: 95°С, 5 мин.; 95°С, 20 с.; 60°С, 30 с.; 72°С, 60 с. - 45 циклов, 72°С, 5 мин. Расчеты уровней относительной экспрессии исследуемых генов производили с помощью модифицированной формулы Пфаффла для разных эффективностей амплификации. В нашем случае эффективность реакции (Е) была равна 2. Относительный уровень экспрессии исследуемого гена вычисляется, исходя из его эффективности ПЦР в реальном времени (Е) и разности (А) точек пересечения (CP) неизвестного образца по сравнению с контрольным (ACP = CP исследуемого образца - CP контрольного образца): Таблица 1. Нуклеотидная последовательность праймеров и проб TERT_for 5'-TGACACCTCACCTCACCCAC-3' TERT_rev 5'-CACT GTCTTCCGCAAGTT CAC-3' RPLPO_for 5'-GGCGACCT GGAAGTCCAACT-3' RPLPO_rev 5'-CCATCAGCACCACAGCCTTC-3' TERT_probe FAM-5'-ACCCTGGTCCGAGGTGTCCCTGAG-3'-BHQ-1 RPLPO_probe HEX-5'-ATCTGCTGCATCTGCTTGGAGCCCA-3'-BHQ-1 Относительный _ ЕисслАСРиссл (контр-иссл) уровень экспрессии £ТрефАСРреф (контр-иссл) Показатели, полученные при анализе образцов с добавлением Exp, сравнивали с аналогичными значениями интактной пробы, тогда как для образцов с добавлением комбинаций Exp и Test (в разных концентрациях), контролем служили показатели, полученные в пробах только с добавлением Exp. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы IBM SPSS Statistics 20 (Statistical Package for the Socia l Sciences). Рассчитывали среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (ст). Достоверность различий оценивали с использованием критерия Вилкоксона для зависимых выборок. Различия считались статистически значимыми при р<0,05. Результаты и обсуждение Данные литературы свидетельствуют, что андрогены в целом обладают супрессивным, антипроли-феративным действием на клетки иммунной системы [3, 8, 9]. При проведении сравнительного анализа действия тестостерона на функциональную активность наивных (CD45RA+) и примированных (CD45RO + ) Т-клеток, у условно здоровых лиц в зависимости от гендерных критериев, достоверных различий тестируемых параметров выявлено не было. Test в использованном диапазоне концентраций (10-5-10-7 М) существенно не влиял на жизнеспособность активируемых CD2/CD3/CD28-комплексом наивных (CD45RA+) Т-лимфоцитов. Напротив, в отношении CD45RO+ Т-клеток его эффекты носили проапоптогенный характер, что сопровождалось достоверным увеличением мертвых Т-клеток и лимфоцитов с фенотипом CD45RO+CD95+ (в среднем, в 1,5 раза) по сравнению с пробами с добавлением только CD2/CDз/cD28-активатора (табл. 2). Разнонаправленное действие мужских половых гормонов на активацию программированной гибели клеток-мишеней, безусловно, зависит от типа и стадии их дифференцировки [7, 10-14], а также связано с передачей сигнала внутрь клетки (геномные и негеномные эффекты стероидов) [15]. Данные, касающиеся распространённости AR на клетках иммунной системы весьма противоречивы и имеют дискуссионный характер. Исследования N.J. Olsen и W.J. Kovacs (2001) свидетельствуют, что экспрессия AR зарегистрирована в лимфоидных и нелимфоидных клетках тимуса и костного мозга, но не в зрелых лимфоцитах периферической крови [16]. Другие авторы не обнаружили экспрессии AR на тимоцитах [17, 18]; напротив, выявлена слабая экспрессия мРНК гена АР в периферических Т-клетках [19]. Проапоптогенный эффект тестостерона, на наш взгляд, может быть обусловлен его прямым действием на примированные (СD45RO + ) Т-клетки, опосредованным через негеномные механизмы. Последние реализуются через быструю активацию киназ-сигнальных каскадов и модуляцию внутриклеточных уровней кальция и могут осуществляться в клеточных типах, которые не имеют функционального ядерного АР [10-12]. Далее нами были проанализированы данные, характеризующие эффекты Test на этап ранней активации наивных (CD45RA+) и примированных (CD45RO+ ) Т-клеток, ассоциированный с продукцией IL-2 и мембранной экспрессией молекулы CD25 [20, 21]. Молекула CD25 представляет собой a-цепь рецептора IL-2 (IL-2Ra). Появление a-цепи в составе Рус рецептора приводит к значимому возрастанию сродства рецептора к IL-2 [22, 23]. Взаимодействие IL-2 с высокоаффинным IL-2R обеспечивает запуск сигнальных событий, регулирующих вступление покоящихся Т-лимфоцитов в клеточный цикл [14, 21, 24, 25, ]. Было показано, что Test на фоне активации CD45RA+ Т-лимфоцитов, независимо от концентрации (10-5-10-7 М), равномерно (в среднем, в 1,4 раза) подавлял продукцию IL-2 (p<0,05). Одновременно с этим снижалось число CD25-позитивных CD45RA+ Т-клеток. На активированные CD45RO+ Т-лимфоциты действовала только максимальная концентрация гормона (10-5 М) (р1<0,05) (табл. 2, 3). Полученные результаты представляются вполне закономерными, поскольку примированные Т-лимфоциты (CD45RO + ) менее зависимы от эффектов IL-2 [14, 26]. Кроме того, как уже упоминалось, на зрелых периферических Т-клетках экспрессия андрогеновых рецепторов менее выражена, чем на наивных (CD45RA+) Т-клетках [16, 19]. Ключевая функция IL-2 заключается в обеспечении перехода антиген-активированных CD4+ и Сй8+- лимфоцитов из G1 в S-фазу клеточного цикла, что, в конечном итоге, приводит к их пролиферации [21, 27, 28]. Эта стадия ассоциирована с экспрессией молекулы CD71 (рецептор к транс-феррину) [14, 21, 29]. В связи с вышесказанным, вполне закономерным явилось выявленное нами снижение числа CD71+-клеток в культурах наивных (CD45RA+) и примиро-ванных (CD45RO + ) Т-лимфоцитов (по сравнению с пробами с добавлением только Т-клеточного активатора). Наивные Т-клетки были чувствительны ко всему спектру действующих концентраций гормона (10-5-10-7 М), тогда как примированные - только к максимальной концентрации (10-5 М) (см. табл. 2). Таблица 2. Содержание CD95+, CD25+, CD71+ клеток (%) в культурах CD45RA+ и CD45RO+ Т-лимфоцитов, культивируемых с Т-клеточным активатором (Exp) и разными концентрациями тестостерона (Test) (М±ст) Варианты культивирования CD45RA+ CD45RO+ Число CD95+ клеток(%) Интактная проба 7,12±2,06 10,62±4,11 + Exp 18,23±6,15 p0<0, 05 22,16±5,11 p0<0,05 Exp + Test (10-5 M) 15,43±4,54 34,21±6,15 р1<0,05 Exp + Test (10-6 M) 12,45±2,31 32,34±2,99 р1<0,05 Exp + Test (10-7 M) 14,32±4,39 30,42±7,30 р1<0,05 Число CD25+ клеток(%) Интактная проба 7,16±3,44 8,43±2,11 + Exp 44,13±8,21 p0<0,05 39,41±7,32 p0<0,05 Exp + Test (10-5 M) 24,85±6,11 р1<0,05 18,93±3,23 р1<0,05 Exp + Test (10-6 M) 28,75±5,35 р1<0,05 35,51±9,13 Exp + Test (10-7 M) 27,04±3,41 р1<0,05 38,01±6,49 Число CD71+ клеток(%) Интактная проба 23,78±2,06 20,62±2,11 + Exp 32,05±6,43 p0<0,05 30,42±6,12 p0<0,05 Exp + Test (10-5 M) 23,76±3,28 р1<0,05 22,29±2,11 р1<0,05 Exp + Test (10-6 M) 25,44±4,35 р1<0,05 29,07±5,20 Exp + Test (10-7 M) 29,93±4,48 р1<0,05 29,05±3,09 Здесь и в таблице 3: р0 - достоверность различий по сравнению с интактной пробой; р1 - достоверность различий по сравнению с пробой с добавлением активатора Exp; р2 - достоверность различий по сравнению с пробой с добавлением Exp + Test (10-5 M); р3 - достоверность различий по сравнению с пробой с добавлением Exp + Test (10-6 M). Таблица 3. Содержание IL-2 (пг/мл) в супернатантах CD45RA+ и CD45RO+ культур лимфоцитов, культивируемых с Т-клеточным активатором (Exp) и разными концентрациями тестостерона (Test) (М±а) Варианты культивирования Количество IL-2 (пг/мл) в супернатантах клеточных культур CD45RA+ CD45RO+ Интактная проба 12,72±3,12 82,87±10,13 + Exp 684,9±121,43 p0<0,05 715,19±98,34 p0<0,05 Exp + Test (10-5 M) 464,3±106,1 р1<0,05 565,21±87,48 р1<0,05 Exp + Test (10-6 M) 472,0±98,5 р1<0,05 679,83±89,11 Exp + Test (10-7 M) 456,0±112,8 р1<0,05 681,64±68,61 Угнетающее влияние тестостерона на этап ранней активации Т-клеток, ассоциированный с системой IL-2-IL-2R, а также на более поздний, связанный с экспрессией молекулы пролиферации CD71, в культурах Т-лимфоцитов может быть связано как с его прямым антипролиферативным эффектом на Т-клетки [3, 8, 13, 14], так и с его ингибирующим влиянием на продукцию цитокинов на уровне транскрипции за счет подавления экспрессии фактора NF-kB [30]. В экспериментальных моделях геморрагического шока и ожога, выполненных на мышах, при которых пролиферация Т-клеток и гиперчувствительность замедленного типа были подавлены, блокада AR восстанавливала T-клеточную реакцию, которая сопровождалась увеличением продукции IL-2 и экспрессией IL-2R в Т-клетках [31, 32]. Кроме того, в эксперименте in vitro показано, что иммунокомпе-тентные клетки кастрированных мышей пролиферируют более интенсивно, чем Т-клетки нормальных мужских особей, независимо от моделей активации [3, 8]. Таким образом, можно сделать вывод, что тестостерон подавляет T-клеточную активацию, ассоциированную с системой IL-2 и его рецептора IL-2R и следующую за ней пролиферацию за счет уменьшения сигнализации основного ростового фактора - IL-2. Активность фермента теломеразы определяет репликативный потенциал клеток, в том числе высоко-пролиферирующей популяции лимфоцитов [33-36]. В связи с этим, наибольший интерес представляла оценка влияния тестостерона, обладающего супрессивным и антипролиферативным эффектами, на экспрессию мРНК гена каталитической субъединицы hTERT, косвенно отражающей активность фермента теломеразы [35, 36]. При добавлении Test (10-5-10-7 М) в культуры наивных активированных Т-клеток регистрировалось повышение уровня экспрессии мРНК гена каталитической субъединицы фермента теломеразы - hTERT. Интересно, что самый высокий уровень экспрессии hTERT регистрировался при добавлении супрафизио-логической концентрации (10-5 М) Test. Несмотря на то, что выявленные нами изменения уровня экспрессии мРНК гена hTERT (в сторону повышения) происходили на фоне угнетения IL-2-зависимых ранних этапов активации (снижение числа Сй25+-Т-клеток) и пролиферации (снижение Сй71+-Т-клеток), тестостерон не оказывал проапоптогенный эффект на наивные Т-клетки (рис. 2, см. табл. 2). Исходя из вышесказанного, мы сделали предположение, что тестостерон может оказывать протек-тивное влияние на репликативный потенциал CD2/ Сй3/Сй28-стимулированных наивных (CD45RA+) Т-клеток. В случае примированных (CD45RO + ) Т-клеток, значимое снижение экспрессии мРНК гена hTERT под действием высоких концентраций гормона (10-5-106 М) было ассоциировано с угнетением раннего, связанного с системой IL-2-IL-2R и IL-2-независимого этапов активации и сочеталось с проапоптогенным эффектом тестостерона. Выявленные изменения могут быть опосредованы антипролиферативным эффектом тестостерона на зрелые Т-клетки [7, 10-14]. Вероятно, что тестостерон обладает способностью подавлять репликативный потенциал примированных Т-клеток. Более низкие концентрации тестостерона (10-7 М) снижали негативные эффекты гормона на CD4RO + Т-клетки, что сопровождалось повышением экспрессии мРНК гена hTERT (в среднем, в 13 раз) и увеличением числа CD45RO+CD25+ и CD45RO+CD71+ Т-клеток до уровня контрольных значений (рис. 2, см. табл. 2). Учитывая выявленные изменения функциональной активности, индуцируемой тестостероном, можно предположить, что роль тестостерона в иммуногенезе направлена, прежде всего, на сдерживание избыточного роста примированных Т-клеток памяти и на поддержание клонального клеточного баланса в лимфоидной ткани. Наши данные частично согласуются с другими данными других исследований. В серии экспериментов R.T. Calado и соавт. (2009) продемонстрировали стимулирующий эффект андрогенов на экспрессию гена теломеразы и ее ферментативную активность в нормальных и мутантных TERT-лимфоцитах периферической крови человека и в CD34-клетках костного мозга [37]. Они доказали, что эффекты тестостерона могут быть предотвращены блокадой рецептора эстрогена (ER) или добавлением ингибитора ароматазы [37]. Выявлено, что в условиях in vivo имеет место следующий механизм: андрогены ферментативно, под действием ароматазы, способны превращаться в эстрогены [37, 38]. Эстрадиол пассивно диффундирует в клетки и связывается с а-изоформой рецептора эстрогена (ERа), которая действует в качестве активатора транскрипции путем связывания с чувствительными элементами эстрогена в геномной ДНК [38, 39]. Авторы предполагают, что таким образом андрогены и эстрогены увеличивают экспрессию hTERT, что в конечном итоге приводит к увеличению активности теломеразы в кроветворных клетках [37]. 80 70 60 50 40 30 20 10 □ CD45RA ■ CD45RO -CL- -10 -20 k/exp exp t-5 exp t-6 exp t-7 Рис. 2. Изменение относительного уровня транскрипции гена каталитической субъединицы фермента теломеразы - hTERT в наивных (CD45RA+) и примированных (CD45R0+) Т-клетках под влиянием активатора (exp) и тестостерона (test) (кратность). k/exp - отношение уровня экспрессии мРНК в контрольных образцах (без воздействия) и образцов с добавлением Т-клеточного активатора (exp); exp t-5-t-7 - отношение уровня экспрессии мРНК в образцах с добавлением Т-клеточного активатора (exp) и в образцах с добавлением тестостерона (10-5, 10-6, 10-7 М) Заключение В целом, влияние тестостерона на функциональную активность наивных и примированных Т-клеток носит угнетающий характер. Более чувствительными к его проапоптогенному действию оказались CD45R0+Т-клетки. Эффекты тестостерона на продукцию IL-2 и экспрессию молекулы активации CD25 Т-клетками носят однонаправленный характер и не зависят от концентрации гормона. Супрессивные эффекты тестостерона в отношении системы IL-2-IL2R, в большей степени затрагивают наивные (CD45RA+) Т-клетки (рис. 3). Эффекты тестостерона на экспрессию мРНК гена каталитической субъединицы фермента теломера-зы hTERT определяются степенью дифференцировки Т-клеток. Выявленные нами изменения свидетельствуют о протективном влиянии высоких концентраций тестостерона на репликативный потенциал стимулированных (CD2/CD3/CD28-комплексом) наивных клеток, и, напротив, его действие на примированные Т-клетки носит угнетающий характер (рис. 3). Обозначения: |~| - однонаправленные ■. изменения показателей; - концентрация стероидных гормонов 109-105 М; - дозозависимые эффекты гормонов; разнонаправленные изменения показателей; - секреция цитокинов; RP - репликативный потенциал Рис. 3. Схематичное изображение влияния тестостерона на функциональную активность Т-клеток разной степени дифференцировки (по результатам собственных исследований) ' - мембранные рецепторы; С it II - равномерное изменение значений показателей во всем спектре действующих концентраций гормонов; отсутствие изменений изучаемых показателей; В целом, установление тонких молекулярно-клеточных механизмов влияния стероидных гормонов на Т-клетки разной степени дифференцировки позволит расширить представления о регулирующих механизмах адаптивного иммунитета на разных этапах его реализации.

About the authors

V. V Shupletsova

I. Kant Baltic Federal University

Kaliningrad, Russia

O. G Khaziakhmatova

I. Kant Baltic Federal University

Kaliningrad, Russia

A. A Gutsol

I. Kant Baltic Federal University

Kaliningrad, Russia

N. A Sokhonevich

I. Kant Baltic Federal University

Kaliningrad, Russia

K. A Yurova

I. Kant Baltic Federal University

Kaliningrad, Russia

L. S Litvinova

I. Kant Baltic Federal University

Kaliningrad, Russia

References

Supplementary files