Поиск Кабинет

Лечение пациентов с дефектами кожи: тренды регенеративной медицины на этапе клинических исследований

А. Билялов

 Дефекты кожи являются частыми проявлениями таких распространенных заболеваний, как сахарный диабет и варикозное расширение вен нижних конечностей. Так, по данным Минздрава на 2015 г., в России 4,4 млн человек страдают сахарным диабетом [1], а у 5% из них (220 тыс. человек) развиваются диабетические язвы в связи с ангио- и нейропатией. В общемировом масштабе, по статистике ВОЗ на 2014 г., у 21,1 млн больных сахарным диабетом имеют язвенные поражения кожи [2]. Трофические язвы возникают у 15 % больных, страдающих варикозной болезнью вен нижних конечностей; численность таких пациентов  в России в 2015 г. составила 186 тыс. человек [1]. Дефекты кожи возникают и вследствие механического, термического, химического повреждения. В 2015 г. в России с ожогами было госпитализировано 150 тыс. человек [1], из которых 45 тыс. имели поражение 3-4 степени [3]. Летальность при обширных ожогах (более 20% площади поверхности тела) составляет 30% [3]. Таким образом, совокупное число пациентов с травматическими и нетравматическими повреждениями кожи в России может составлять около 500 тыс. человек.

 Эффективность большинства стандартных методов лечения ограничена биологическим потенциалом тканей к восстановлению, который в значительной степени снижен в связи объемом повреждения и патогенетическими факторами основного заболевания (например, ангио- и нейропатия при сахарном диабете). В этой связи, лечение пациентов с диабетическими и трофическими язвами,  глубокими ожогами длительное, характеризуется высоким риском развития воспалительных осложнений, высокой частотой инвалидизации и снижением качества жизни. Так, несмотря на проводимое консервативное лечение, в 2015 году из 21,1 млн больных диабетом с синдромом диабетической стопы у 1,5 млн пациентов пришлось выполнить ампутации нижних конечностей на различных уровнях [2]. При глубоких ожогах (IIIб и IV ст.) эпителизация раны возможна на расстоянии, не превышающем 15–20 мм от краев кожного дефекта, поэтому для лечения пациентов требуется аутодермопластика [4]. Чтобы активизировать восстановительный процесс необходимо компенсировать функцию утраченные камбиальных клеточных элементов, факторов регуляции репаративной регенерации, что может быть достигнуто, помимо применения тканевых аутотрансплантатов, только использованием инструментов клеточных, постгеномных и генных технологий. Клиническим исследованиям (КИ) лекарственных препаратов и медицинских изделий в рамках именно этих трендов, способных значительно улучшить качество лечения пациентов с повреждениями кожи.

 Поиск протоколов КИ проводился в базе данных clinicaltrials.gov по ключевым словам «skin ulcer», «skin burn». Было выявлено, что из области регенеративной медицины на первой и второй фазах КИ находятся 43 препарата и медицинских изделия, на третьей и четвертой – 22 (рис., табл.).

Тканеинженерные изделия и клеточные препараты

Одним из медицинских изделий, одобренных FDA (2000 г.) для лечения диабетических и хронических язв, является Apligraf компании Organogenesis (США) [5]. Изделие состоит из живых клеток и структурных белков, полученных из крайней плоти новорожденных. Основной – дермальный слой – представлен фибробластами и бычьим коллагеном 1 типа, верхний слой – кератиноцитами [6].

 Другим продуктом компании Organogenesis является также искусственное кожное покрытие – Dermagraft. Dermagraft был приобретен у компании Shire Regenerative Medicine, Inc. (США) в 2014 г.; состоит из аутогенных фибробластов, внеклеточного матрикса и биорезорбируемой викриловой сетки. Dermagraft выступает в качестве субстрата, на который мигрируют собственные эпителиальные клетки пациента, что обеспечивает дальнейшее закрытие дефекта [7]. Изделие было одобрено FDA в 2001 для лечения диабетических язв [8]. В 2011 году продукт прошел 3 фазу КИ лечения трофических язв [9].

  Подробный перечень тканеинженерных медицинских изделий и клеточных препаратов, разрешенных для клинического применения и находящихся на 3 фазе КИ, приведен в табл.

 

 Медицинские изделия, препараты и технологии с применением факторов роста

 Первым медицинским изделием в данной группе стал «Regranex» (Smith&Nephew, США) [10]. Изделие, состоящее из коллагенового геля с рекомобинантным фактором роста тромбоцитов (PDGF), было одобрено FDA для клинического применения в 1994 г. [11]. Гель выпускается в нестерильном виде, предназначен для лечения диабетических язв. Основными побочными явлениями, выявленными в ходе КИ, являются транзиторные эритематозные высыпания, возникающие у 2 % пациентов. Наличие злокачественных опухолей кожи является основным противопоказанием для применения «Regranex» [12]. 

 4 фазу КИ проходит AMNIOEXCEL (Derma Sciences Inc., США), одобренный FDA в 2014 г. [13]. Изделие представляет собой дегидратированную амниотическую мембрану плаценты человека, полученную при плановом кесаревом сечении у добровольных доноров. Для обработки полученной амниотической мембраны используется запатентованная технология DryFlex, благодаря которой межклеточный матрикс сохраняет характерное строение и ключевые биологически активные компоненты – цитокины, факторы роста. Предназначен для использования в качестве раневого покрытия, предотвращает дегидратацию и оптимизирует регенерацию [14].

 Другим препаратом является Heberprop-P, разработанный центром генной инженерии и биотехнологии Кубы и предназначенный для лечения диабетических язв. Действующим веществом препарата является эпидермальный фактор роста (EGF), разрешенный для клинического применения в России, Алжире, Азербайджане, Аргентине, Бразилии, Китае, Колумбии, Европейском Союзе, странах Персидского залива и Ближнего Востока, Индонезии, Мексике, Эквадоре, Панаме, Южной Африке, Южной Корее, Турции, Уругвая и Венесуэлы [15].

Помимо медицинских изделий, разработаны и зарегистрированы медицинские технологии, основанные на применении факторов роста. В частности, компания Reapplix (Дания) разработала медицинскую технологию (3CP™) по получению раневого покрытия с аутогенными факторами роста, LEUCOPATCH®, с использованием оригинальных центрифуги и расходных материалов. На первом этапе получают кровь пациента, затем ее центрифугируют при определенных параметрах в аппарате LEUCOPATCH®. На третьем этапе активируют полученный материал, состоящий из 3 слоев (полимеризованный фибрин, тромбоциты, лейкоциты), и наносят на хронические диабетические язвы [16]. Технология не является уникальной, имеет ряд аналогов, отличающихся специфическими параметрами центрифугирования, перечнем расходных материалов и составом конечного продукта.

 

 Ген-активированные медицинские изделия и геннотерапевтические препараты

 Клинические исследования ген-активированных материалов к настоящему времени единичны. Tissue Repair Company (дочерняя компания Cardium Therapeutics, США) разработала GAM501 – изделие, состоящее из геля на основе бычьего коллагена I типа и аденовирусных частиц, несущих ДНК с геном PDGF [17]. Гель предназначен для лечения только диабетических язв. По данным компании, трансфекция клеток реципиентного ложа происходит в течение 7-10 дней после однократного нанесения изделия на поверхность язвы. 1/2а фаза КИ была завершена в декабре 2004 г., 2б фаза – в декабре 2009 г [18, 19]. В обеих фазах изделие показало положительный результат, критерием эффективности являлось полная эпителизация язвенных дефектов, которая происходила в среднем в течение 12 недель. Запланированная 3 фаза, протокол которой изложен в докладе компании «Phase 2b Study of GAM501 (Ad5PDGF-B/Collagen) in the Treatment of Diabetic Ulcers» [20], по неясным причинам так и не была начата. Более того, сайт компании Tissue Repair Company перестал существовать, а информация о продукте на сайте компании Cardium Therapeutics отсутствует.

 Единственным геннотерапевтическим препаратом, находящимся на 3 фазе КИ и показанным для лечения дефектов кожи диабетического генеза, является VM202 (ViroMed Корея, имеется представительство в США). Действующим веществом препарата является плазмидная ДНК, кодирующая фактор роста гепатацитов (HGF), используется в виде инъекции [21]. VM202 показал успешные результаты при лечении пациентов с хронической ишемией нижних конечностей в рамках 1 и 2 фаз КИ, завершенных в мае 2010 г. и  в декабре 2013 г., соответственно [22, 23], а также болевой формы диабетической нейропатии в ходе 2 фазы КИ, завершившейся в мае 2014 г. На данный момент инициированы 3 фазы двух КИ, нацеленных на лечение пациентов с болевой формой диабетической нейропатии (идет набор пациентов) [24] и хроническими незаживающими диабетическими язвами (набор пациентов еще не начат) [25]. Кроме того, препарат исследуется и по другим показаниям для применения: завершена 1 фаза КИ по лечению ишемической болезни сердца [26], инициирована 1/2а фаза КИ по терапии бокового амиотрофического склероза [27].

 Достижения в области разработки геннотерапевтических препаратов и ген-активированных медицинских изделий, имеющих другие показания для применения в рамках регенеративной медицины, позволяют рассчитывать на более интенсивное их внедрение и в направлении лечения пациентов с дефектами кожи различного генеза.

 Таким образом, клинические исследования медицинских изделий, биофармацевтических препаратов и медицинских услуг в рамках основных трендов регенеративной медицины многочисленны. Наиболее активны разработки в области клеточных и постгеномных технологий, тогда как клинические исследования ген-активированных материалов и геннотерапевтических препаратов пока малочисленны, что, отчасти, обусловлено хронологическими причинами: исследования в рамках первых двух направлений имеют более длительную историю. Однако есть основания ожидать прорыва в области геннотерапевтических технологий, в том числе и для лечения пациентов с дефектами кожных покровов.

Рис. Количество клинических исследований в области лечения пациентов с дефектами кожи по основным биотехнологическим трендам.

 

Таблица. Биомедицинские препараты и изделия, показанные для лечения пациентов с дефектами кожи, на 3 и 4 фазах клинических исследований.

  Название

  Компания-производитель

  Состав

  Показания для применения

  Фаза КИ

  Аутологичный   тромбоцитарный гель

  National Healing   Corporation

  Коллагеновый гель   +тромбоциты

  Трофические язвы

  3

  Dermagraft

  Organogenesis

  Биорезорбируемая сетка из   полиглактина + фибробласты

  Диабетические и   трофические язвы

  3

  Huidplastiek

  Association of Dutch Burn   Centres

  Аутогенные кератиноциты

  Ожоги

  3

  Аутологичные эпидермальные   клетки

  Assistance Publique -   Hôpitaux de Paris

  Аутогенные эпидермальные   клетки

  Ожоги

  3

 Regranex

  smith&nephew

  Коллагеновый гель+ PDGF

  Диабетические язвы и   трофические язвы.

  3

  Granexin

  FirstString Research, Inc.

  Белок aCT1  в геле

  Диабетические язвы

  3

  BioChaperone+PDGF

  Adocia

  BioChaperone+PDGF

  Диабетические язвы

  3

  Эпидермальный фактор роста   (rhEGF)

  The Immunobiological   Technology Institute (Bio-  Manguinhos) / Oswaldo   Cruz Foundation (Fiocruz)

  Эпидермальный фактор роста   (rhEGF)

  Ожоги

  3

  Эпидермальный фактор роста   (rhEGF)

  Daewoong Pharmaceutical   Co. LTD.

  Эпидермальный фактор роста   (rhEGF)

  Диабетические язвы

  3

  Гель +   тромбоциты

  Centro Nazionale Sangue

  Коллагеновый гель +   тромбоциты

  Диабетические язвы

  3

  CureXcell

  Macrocure Ltd.

  активированные гомологичные   белые клетки крови 

  Трофические язвы

  3

  Плазма + аутологичные   тромбоциты

  University of  Witwatersrand, South   Africa

  Плазма + аутогенные тромбоциты

  Трофические язвы

  3

  Плазма + аутологичные   тромбоциты

  University Hospital   Ostrava

  Плазма + аутогенные   тромбоциты

  Ожоги

  3

  Гель + аутологичные   тромбоциты

  St. Michael's Hospital,   Toronto

  Коллагеновый гель +   аутогенные тромбоциты

  Диабетические язвы

  3

  LeucoPatch

  Reapplix

  Фибрин + лейкоциты +   тромбоциты

  Диабетические язвы

  3

  Vivostat

  Vivostat

  Фибрин + тромбоциты

  Диабетические язвы

  3

 VM202

  ViroMed

  фактор роста гепатацитов

  Диабетические язвы

  3

  EPIGRAAFT

  University College,  London

  Эпидермальная клеточная   суспензия

  Заживление ран

  4

  Амниотическая мембрана

  SerenaGroup, Inc.

  Амниотическая мембрана

  Диабетические язвы

  4

  Amnioexcel

  Derma Sciences, Inc

  Амниотическая мембрана

  Диабетические язвы

  4

  Apligraf

  Organogenesis

  искусственная кожа   дермальный слой: бычий   коллаген 1 типа + фибробласты   Эпидермальный слой:   кератиноциты

  Трофические язвы

  4

  GrafixCORE

  Osiris Therapeutics

  плацентарная мембрана   коллаген FGF  МСК

  Диабетические язвы

  4

Литература:

1. Статистический вестник Минздрава РФ за 2015 г. 

2. Глобальный доклад ВОЗ, посвящённый диабету. 

3. III съезд комбустиологов России 15-18 ноября 2010 г. Сборник тезисов 

4. Жидков С.А., Шнитко С.А. «Военно-полевая хирургия», пособие для студентов высших медицинских учреждений. Белорусский государственный медицинский университет; 2001. Глава 5

5. Regulatory Documentation 

6. What is Apligraf? http://www.apligraf.com/professional/what_is_apligraf/index.html

7. Dermagraft FDA http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf/P000036c.pdf

8. Approval letter from FDA  http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf/p000036a.pdf

9. Pivotal Trial of Dermagraft(R) to Treat Venous Leg Ulcers (DEVO) 

10. Smith-nephew. Key products. http://www.smith-nephew.com/key-products/advanced-wound-management/regranex-becaplermin-gel/

11. FDA Regranex. http://www.fda.gov/downloads/drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformationforpatientsandproviders/ucm142821.pdf

12. FDA Professional Drug Information for Regranex. 

13. Press Release http://www.ir.dermasciences.com/phoenix.zhtml?c=107533&p=irol-newsArticle&ID=2189439

14. Dermasciences a tissue regeneration company. Products.  http://www.dermasciences.com/amnioexcel

15. Heberprot-P. Product. http://heberprot-p.cigb.edu.cu/index.php/en/producto/heberprot-p

16. Reapplix company. Product. http://reapplix.com/product/leucopatch

17. Cardium and Tissue Repair Company Launch New Matrix Study Website http://www.prnewswire.com/news-releases/cardium-and-tissue-repair-company-launch-new-matrix-study-website-57292772.html

18. Phase 2b Study of GAM501 (Ad5PDGF-B/Collagen) in the Treatment of Diabetic Ulcers 

19. Gene Therapy to Improve Wound Healing in Patients With Diabetes 

20. Phase 2b Study of GAM501 in the Treatment of Diabetic Ulcers of the Lower Extremities (MATRIX) 

21. ViroMed company. Products and technologies.  http://viromed.co.kr/main/sub02_01_1.html

22. Safety Study of Gene Therapy in Treating Lower Leg Ischemia 

23. Safety and Efficacy Study Using Gene Therapy for Critical Limb Ischemia

24.  Phase 3 Gene Therapy for Painful Diabetic Neuropathy

25. Safety and Efficacy Study of VM202 in the Treatment of Chronic Non-Healing Foot Ulcers 

26. Safety Study of Gene Therapy for Ischemic Heart Disease in Korea

27. Safety Study of VM202 to Treat Amyotrophic Lateral Sclerosis

Подписаться на новости
2634
Дата: 01 февраля 2017 г.
© При копировании любых материалов сайта, ссылка на источник обязательна.
Подняться вверх сайта