Поиск Кабинет

«Клеточные препараты» — быть или не быть? — Мнения специалистов

Опыт зарубежных стран, в частности, США, где совсем недавно был зарегистрирован клеточный препарат на основе стволовых клеток пуповинной крови Hemacord, третью фазу клинических испытаний проходит инновационный лекарственный препарат Prochimal, в котором в качестве дей ствующего начала используются живые клетки, вынуждает формулировать представления о «клеточных препаратах», а, следовательно, решать вопрос о пересмотре существующих классификаций лекарственных средств, дополнений в Фармакопею, выработки правил проведения доклинических и клинических исследований с этой категорией препаратов (в частности, иссле дование фармакокинетики, фармакодинамики, а при выпуске дженериков – биоэквивалентности), создании производственных регламентов и др. По Вашему мнению, может ли такой подход решить спорные вопросы о стандартизации и регламентации в создании и применении алло генной клеточной трансплантации, например, при негематологических показаниях?

 

А.В. Берсенев кандидат медицинских наук Университет Пенсильвании (Филадельфия, США)

Я считаю, что такой или аналогичные подход смо жет решить спорные вопросы в области регулирования клеточных продуктов. Я бы хотел отметить, что не знаком с Российской классификацией и такими определениями как «препарат», «лекарственное средство», «клеточный препарат». Поэтому я буду употреблять термин «клеточный продукт» как это принято в международной практике. Вне всякого сомнения, если суспензия клеток, предназначенная для терапевтического введения человеку, попадает под категорию «клеточный про дукт», то такое применение и сам продукт должны регулироваться каким либо органом государствен ной власти или его представителем (агентство или др.). Другой вопрос: какой клеточный продукт, каким образом должен регулироваться? Поскольку кле точные продукты могут быть различны по природе, они должны быть разбиты на категории и деятель ность, связанная с ними должна регулироваться по разному. Например, аллогенные продукты «с полки» для «массового» негематологического применения, аутогенные или аллогенные продукты подвергшиеся интенсивным манипуляциям вне организма (размно жение, генная модификация) должны регулироваться по требованиям близким к обычным лекарственным препаратам. Я употребил слово «близким», потому что абсолютно одинаковые требования к клеточ ным продуктам и фармпрепаратам применяться не могут по ряду причин. Во-первых, живые клет ки нельзя полностью стандартизовать, так как это можно сделать с лекарствами, поскольку они могут синтезировать множество биоактивных субстанций и включать разнородные популяции. Во-вторых, в доклинической фазе, клеточные продукты часто не могут быть тестированы в моделях подходящих для лекарств. Например, для продуктов, полученных из эмбриональных стволовых клеток, требуются более широкомасштабные испытания онкогенной безопас ности. В-третьих, в фазе клинических исследований, в связи с ограничениями набора пациентов и слож ностями производства клеточного продукта, число пациентов в каждой фазе часто допустимо мень ше, чем при испытаниях традиционных лекарств. Все остальное (контроль качества, безопасность, фазы клинических испытаний) может быть таким же, как при регуляции традиционных лекарств или прочих биологических продуктов (антитела, вакци ны, гены). Что касается других категорий клеточных продук тов, например таких как аллогенные или аутогенные клетки, которые подверглись минимальному набору манипуляций вне организма, то они должны регули роваться «мягче». Таким образом, деятельность, связанная с кле точными продуктами должна регулироваться отдель ным сводом требований, отличным от применяемых к традиционным лекарствам или другим биологиче ским продуктам. С другой стороны, эти требования могут пересекаться в зависимости от «сложности» клеточного продукта. Каждая страна устанавливает свои требования к регуляции клеточных продуктов, опираясь на международный опыт и рекомендации.

А.С. Брюховецкий доктор медицинских наук профессор генеральный директор клиники «НейроВита» (Москва)

С большим удовольствием выскажу свою точ ку зрения на ваш, как всегда, интересный вопрос. Проблема унификации стандартов регистрации, про изводства и применения клеточных препаратов и приведение их к уже существующим стандартам ле карственных средств обсуждается достаточно давно не только в США и Европе, но и в Китае, и даже в Египте и Саудовской Аравии. Я также принял уча стие в дискуссии по этому вопросу в мае этого года в Иордании, на встрече специалистов по регенера тивной медицине стран ближнего Востока. Я считал и считаю, что это решение является неправильным и тупиковым и продиктовано чиновниками от меди цины. По-видимому, это связано с непониманием сути предмета регенеративной медицины вообще, и роли и возможностей её инструментария в частно сти. Нельзя приравнивать и отождествлять методо логические подходы к оценке живых динамических систем, являющихся частью организма пациента или донора, со статичными биологически активны ми фармакологическими агентами и веществами, элиминируемыми организмом пациента, как чуже родные. Очевидно, что вы не станете сравнивать живого человека с его памятником, при этом ана лизируя рост, вес, цвет кожи, длину волос, ногтей и т.д. Это не сопоставимые категории. Конечно, было бы здорово, если можно было бы уже хорошо от работанный отлаженный алгоритм контроля, стан дартизации и регламентации новых лекарственных средств, просто перенести на все инновационные продукты регенеративной медицины. Назвать эти продукты клеточными препаратами и прекратить все дебаты по данному вопросу. Казалось бы, что может быть проще? Однако подобный подход толь ко на первый, и, очень поверхностный, взгляд по зволяет уравнять и унифицировать подходы к ре гистрации нового фармакологического препарата и нового клеточного препарата из стволовых клеток (СК) или прогениторов. То, что может облегчить жизнь государственного чиновника, значительно усложняет работу ученого, разработчика и клини ческого исследователя в области клеточных техно логий и регенеративной медицины. В существующих регламентах доклинического и клинического исследования лекарственного пре парата нужно ответить на ряд очень существенных и принципиальных положений: необходимо описать и доказать механизм действия нового препарата, определить максимальную и минимальную тера певтическую дозу, рассчитать токсическую дозу лекарственного средства и время его выведения из организма и т.д. Как можно описать механизм действия и токсический эффект живой аутогенной или аллогенной клеточной системы СК в организ ме пациента, когда этим механизмом является ба нальная физиологическая эффекторная функция или секретом определенных специализированных и дифференцированных клеток? Можно ли назвать обычную физиологию и судьбу соматической клетки в организме механизмом действия клеточного пре парата? Конечно можно, попытаться свести весь механизм действия клеточных препаратов до емкого термина «регенерация». Но тогда, если обозначить механизм действия этим традиционным термином, то чем будет отличаться по механизмам действия один клеточный препарат от другого? Да и сам тер мин «регенерация», как фундаментальный механизм действия клеточных систем, сегодня подвергается ревизии, сомнению и обоснованной критике (A. Caplan, 2011). В настоящее время ведущие эксперты в области регенеративной медицины говорят о том, что регенерация занимает важное, но не основное место в терапевтических эффектах применения кле точных систем в регенеративной медицине, и заяв ляют о регуляторном и управляющем влиянии жи вых клеточных систем СК на процессы саногенеза и онтогенеза в организме пациента. Живая клеточная система не статична, а динамична и не устойчива, и вряд ли может быть регламентирована в своей функ циональности одним или несколькими жесткими биохимическими процессами, которые нужно пред ставить в доказательство эффективности действия лекарственного средства. Живая клеточная система будет реагировать многофакторно и не однозначно морфофункциональными изменениями транскрип тома, протеома и секретома, а также метаболома соматических клеток препарата, как под воздействи ем условий хранения, подготовки, предобработки, условий выживания в патологической ткани и еще целого ряда экзогенных и эндогенных факторов сре ды и организма пациента. Мы способны пока про гнозировать лишь общий вектор терапевтического воздействия клеточного препарата, показать его от носительную безопасность, но, к сожалению, мы не умеем предсказывать в процентном отношении его эффективность и результативность, как это возмож но сделать с фармакологическим агентом. А вопрос о времени выведения клеточного препарата из орга низма пациента вообще выглядит некорректно. Даже сегодня, когда возможности пометить клеточные системы трансплантируемые пациенту различными средствами значительно расширились, мы не имеем не одной радиоактивной или флюоресцентной метки или клеточного маркера, которые можно было бы использовать у пациента in vivo, чтобы показать жиз неспособность трансплантируемых живых клеточных систем более 3 мес., хотя уже давно известно, что трансплантированные в головной мозг аллогенные фетальные нервные клетки донора способны жить и функционировать более 17 лет в организме па циента с болезнью Паркинсона. Что касается мак симальной и минимальной терапевтической дозы препарата, то эти формулировки вообще не имеют никакого отношения к клеточным препаратам. Фор мально возможно рассчитать минимальную дозу клеточного препарата, но это будет самообман. Это очень наглядно демонстрируют экспериментальные трансплантации костного мозга, когда одна стволо вая клетка способна восстановить всю иммунную систему пациента состоящую из миллиардов кле ток. Максимальная доза одного и того же клеточ ного препарата тоже очень условна и вариабельна как при внутривенном и артериальном введении клеточного препарата, так и при интратекальном применении, и количество клеточного препарата может отличаться целыми десятичными порядка ми. Поэтому, мне представляется неадекватным перенос стандартов регистрации, сертификации и производства лекарственных средств на регламен ты получения, регуляции и применения клеточных препаратов. Необходимо разработать новые стан дарты регенеративной медицины, и это неотложная и архиважная задача ближайшего будущего всей регенеративной медицины.

Д.В. Гольдштейн доктор биологических наук Медико-генетический научный центр РАМН (Москва)

Биомедицинские технологии диагностики и лече ния, основанные на последних достижениях молеку лярной биологии, тканевой инженерии – наиболее перспективная технологическая платформа, опреде ляющая медицину будущего. Индустрия биомедици ны, имеющая высокую коммерческую и социальную значимость, является одним из ключевых направ лений, где Россия сохраняет конкурентоспособность в построении современного инновационного сектора экономики. Отсутствие современных отечественных научно-практических разработок мирового уровня в области биомедицины может привести к выражен ной зависимости Российской Федерации от дорого стоящих импортируемых биомедицинских технологий и препаратов. В настоящее время в российском законодатель стве отсутствуют правовые нормы, регулирующие процедуры проведения доклинических и клиниче ских испытаний, производства и обращения клеточ ных продуктов, что является препятствием для их разработки и внедрения. Эта проблема может быть решена двумя путями.

  1. Принятие нового Закона, регламентирующего правила обращения клеточных продуктов.
  2. Внесение изменений и поправок в действую щее законодательство – в Федеральные законы Российской Федерации № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», № 4180-I «О транспланта ции органов и (или) тканей человека» и др.

В соответствии с решением Правительственной комиссии по высоким технологиям и инновациям (про токол от 23.09.08 г. № 2, раздел 2, п. 3) Минздрав соцразвития РФ разработал проект Федерального Закона «О биомедицинских клеточных технологиях» в котором данные вопросы должны быть урегулированы. Принципиально важным для эффективного раз вития данного направления является достижение сбалансированной позиции научного сообщества и Минздравсоцразвития РФ по базовым статьям про екта Федерального Закона – сферы регулирования настоящего Закона, ключевых определений понятий ного аппарата, основных принципов проведения экс пертизы, правил трансфера клеточных продуктов и клеточных технологий. На мой взгляд, разработка закона и его приня тие может занять длительное время. Отсутствие нормативно-правовой базы уже привело к прекраще нию легитимных клинических испытаний и к отстава нию России в развитии медицинской науки в области клеточных технологий. В связи с вышеизложенным важнейшим вопросом является разработка и приня тие в кратчайшие сроки Минздравсоцразвития РФ временных положений, регулирующих правила про ведения доклинических и клинических испытаний, производства и обращения клеточных продуктов и технологий в РФ.

А.А. Исаев Институт стволовых клеток человека (Москва)

Насколько мне известно, препарат Prochymal на основе ММСК костного мозга уже разработан. И ряд стран, где зарегистрированы подобные препараты пополнила в этом году Южная Корея – там корей ский FDA выдало разрешение для коммерческого использования препарата на основе клеток костного мозга Hearticellgram-AMI для лечения ИБС. Я бы отметил, что регистрация этих препаратов в США, Южной Корее, Великобритании ясно показы вает, что клеточные продукты на основе аллогенных клеток в разных странах органы-регуляторы реги стрируют и находят способы решить все проблемы, связанные со стандартизацией, сертификацией, био эквивалентностью, методиками оценки эффективно сти и безопасности. Безусловно, продукт должен пройти все основ ные этапы характерные для регистрации лекар ственных средств, но с учетом своих «клеточных» особенностей. Реальность показывает, что некоторые страны годами обсуждают проблему, а в перечисленных выше – ее решают. В EMEA, например, с 2009 г. существует фармакопейная статья по препаратам на основе стволовых клеток. А ранее был создан ряд ре гламентов по тому, какие принципы использовать раз работчику и регулятору для создания препаратов на основе клеток, и как методически подходить к оценке эффективности, безопасности, стандартизации.

С.Л. Киселев Доктор биологических наук профессор Национальный исследовательский центр «Курчастовский институт» (Москва)

Действительно, единственным одобренным в США продуктом (или по российской классификации - препаратом), на основе клеток является препарат Hemacord. Пока больше нигде в мире клеточные пре параты одобрения не получили. Было сообщение, что в Южной Корее в конце ноября 2011 года может полу чить одобрение другой препарат, но пока никаких под тверждений этому не поступило. Это не удивительно, поскольку такие страны как Южная Корея замешаны в громкие скандалы, связанные с клеточными техно логиями и регуляторные органы с повышенным вни маниям относятся к репутационным рискам. В тоже время, отвечая на вопрос о необходи мости пересмотра классификации лекарственных средств, а клеточные препараты в поставленном вопросе относятся именно к ним, хочу отметить, что никакого принципиального пересмотра существую щих законодательных норм РФ не требуется. Препарат Hemacord был одобрен в США подразделе нием FDA (Food and Drug Administration – агентство сходное по функциям с Росздравнадзором), которое отвечает за сертификацию лекарственных средств, таких как вакцины, компоненты крови, биопрепара ты, тканевые и тканево-инженерные продукты, ген ные и клеточные препараты (http://www.fda.gov/ BiologicsBloodVaccines/default.htm). Исторически, это направление медицины началось с приготовле ния вакцин, в том числе и живых. Поэтому лекар ственные препараты на основе живых субстанций имеют длинную историю и хорошо отработанную стратегию их тестирования и стандартизации. Такие специализированные подразделения федеральных регуляторных органов существуют не только в США, но и в Европе и России. Именно эти организации должны разработать и утвердить необходимые мето дические указания по проведению доклинических и клинических испытаний клеточных препаратов, про водить их серитфикацию. Принципиальным является вопрос, насколько профессиональны эти организа ции в разработке методических рекомендаций и про верке клеточных препаратов. В зарубежных странах существует широкий рынок специалистов в области клеточной биологии, которые имеют большой по служной лист публикаций в международных высоко цитируемых журналах и которые выступают как со трудники или эксперты этих организаций. В России ситуация несколько иная. ГНИИ стандартизации и контроля медицинских и биологических препаратов им. Тарасевича, который по своему историческому профилю мог бы выступить лидером в области новых биомедицинских технологий. Однако, они не могут создать новые методики и стандарты в тех областях, где в России отсутствует значимое (едва отличное от нуля) количество профессионалов в области клеточных технологий и препаратов. К сожалению, эту проблему можно решить только через модернизацию, в том числе по литическую. Если говорить о возможности появления на рос сийском рынке клеточного препарата, то это событие весьма ожидаемое, поскольку российское законода тельство в области лекарственных средств и охраны здоровья граждан является весьма либеральным. Например, в США, наряду с одобрением одного кле точного препарата, был возбужден целый ряд уголов ных дел против незаконного использования клеточ ных продуктов и технологий (http://blogs.nature.com/ news/2011/12/american-scientist-arrested-in-stemcell clinic-sting.html). На мой взгляд, в России целесо образнее пересмотреть деятельность Роспотребнад зора и других ведомств для пресечения незаконного использования клеточных препаратов и технологий, реализуемых сегодня на территории России без соответствующей разрешительной документации.

А.П. Киясов доктор медицинских наук профессор Казанский государственный медицинский университет (Казань)

Уважаемые коллеги, на мой взгляд, в самой формулировке вопроса уже заложен ответ, который очевиден всем, кроме пытающихся заработать деньги на обмане больного и отсутствии законодательного регулирования. Однако хочу обратить внимание на то, что этот вопрос был актуален до ноября 2011 года, а точнее до того момента пока Президент РФ не подписал Федеральный закон Российской Федерации от 21 ноября 2011 г. N 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». Остановлюсь на важных для обсуждения поставленного вопроса моментах. Статья 10. Доступность и качество медицинской помощи – однозначно определено, что «Доступность и качество медицинской помощи обеспечиваются: 4) применением порядков оказания медицинской помощи и стандартов медицинской помощи». Обратимся к той части закона, где даются разъяснения, что такое порядки и стандарты медицинской помощи, а точнее к статье 37, данного Федерального Закона. К порядкам относятся этапы оказания помощи, правила организации деятельности учреждения и другие организационные моменты, которые регламентируются законом. Нас же больше должно интересовать, что же такое стандарты медицинской помощи? Обратимся к закону: «4. Стандарт медицинской помощи разрабатывается в соответствии с номенклатурой медицинских услуг и включает в себя усредненные показатели частоты предоставления и кратности применения: 2) зарегистрированных на территории Российской Федерации лекарственных препаратов (с указанием средних доз) в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата и фармакотерапевтической группой по анатомо-терапевтическохимической классификации, рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения». Здесь, хотелось бы обратить внимание, на то, что в законе есть отдельная статья, посвященная медицинским изделиям (Статья 38), но нет даже упоминания о новых медицинских технологиях, то есть о том, что позволяет сейчас использовать клеточные технологии в лечении ряда заболеваний. Более того, клеточные технологии в настоящий момент относятся к высокотехнологичной медицинской помощи (Статья 34): «Высокотехнологичная медицинская помощь… включает в себя применение новых сложных и (или) уникальных методов лечения, а также ресурсоемких методов лечения с научно доказанной эффективностью, в том числе клеточных технологий, роботизированной техники, информационных технологий и методов генной инженерии, разработанных на основе достижений медицинской науки и смежных отраслей науки и техники». Таким образом, большинство аллогенных клеточных продуктов, которые предлагаются, а иногда и навязываются в учреждениях здравоохранения, должны рассматриваться как лекарственный препарат. Использование клеточных технологий должно быть прописано в стандартах высокотехнологичной медицинской помощи, как в случае трансплантации костного мозга или клеток периферической и пуповинной крови. До вступления в силу статьи 37 осталось чуть больше года (статья 101) и с 1 января 2013 г. статья 37 вступает в силу на всей территории Российской Федерации, поэтому надо без промедления переводить всю работу в области клеточных технологий в законное и цивилизованное русло.

А.Б. Смольянинов доктор медицинских наук Покровский банк стволовых клеток (Санкт-Петербург)

10 ноября 2011 г. решение FDA США зареги стрирован препарат Hemacord. Препарат получен из гематопоэтических стволовых клеток пуповинной крови. Это большой прорыв на биотехнологическом рынке и в современной регенеративной медицине, которая формируется как отрасль здравоохранения. Препарат Hemacord предназначен для пересадки стволовых клеток пуповинной крови при лечении онкологических больных, заболеваниями протекаю щими с нарушениями метаболизма и патологией иммунной системы. Современная наука и инновационные технологии изменяют здравоохранение и подходы в нем. Сегодня уже ясно, что стоит вопрос о регистрации «клеточных препаратов». Необходимо решать вопрос о пересмотре существующих классификаций лекарственных средств, дополнений в Фармакопею. Необходимо выработать правила проведения доклинических и клинических исследований препаратов на основе стволовых клеток. Необходимо разработать механизмы оценки фармакокинетики, фармакодинамики, стандартизации подходов при создании производственных регламентов. Сегодня разработаны технологии лечения генетических заболеваний, сахарного диабета I типа, хронических неспецифических заболеваний бронхолегочной системы, ишемической энцефалопатии с помощью стволовых клеток пуповинной крови. Разрабатываются способы лечения больных СПИДом на основе применения стволовых клеток пуповинной крови. Широко развивается негематологическое применение стволовых клеток пуповинной крови, как клеточная терапия в кардиологии, при нейродегенеративных заболеваниях, критической ишемии нижних конечностей, терапии хронического гепатита и цирроза печени, лечении онкологических больных после химио- и рентгенотерапии. Такой подход должен решить спорные вопросы в стандартизации и регламентации при создании и применении аллогенной клеточной трансплантации, при негематологических заболеваниях в регенеративной медицине.

Подписаться на новости
2786
Дата: 10 января 2012 г.
© При копировании любых материалов сайта, ссылка на источник обязательна.
Подняться вверх сайта