Поиск Кабинет

Как эффективно управлять общественными инвестициями в разработку генной терапии орфанных заболеваний — пример Genethon

А. Полешко (Минск, Республика Беларусь) Р. Деев (Москва, Россия)

«Несколько лет назад удалось побывать в Париже в командировке. Декабрь, рождественская ярмарка, Елисейские поля, мокрый снег. Через каждые 50 метров стоят рекламные тумбы, но на них вместо мировых брендов странная картинка, которая постоянно привлекала внимание – детская ладошка, раскрашенная яркими цветами и непонятное слово – Telethon. На следующий день, когда мы встречались с одним из руководителей организации, проводящей во франкоговорящей Европе исследования по орфанным заболеваниям, мне объяснили, что скоро состоится телемарафон, в ходе которого граждане своими взносами инвестируют в самые передовые разработки для больных детей. Организация называлась созвучно имени телемарафона – Genethon».

Интенсивные темпы развития генной терапии и активная деятельность в отношении разработки новых кандидатов в геннотерапевтические препараты и средства коррекции генома является пока единственной фактической перспективой этиотропного лечения тяжелых орфанных и порой несовместимых с жизнью генетических заболеваний. Учитывая современные реалии, эта отрасль инновационной медицины, как и любая другая область науки, связанная с практическими исследованиями, может развиваться только при условии поддержки со стороны государства, наличия финансирования и, главное, присутствия заинтересованной в получении конечного продукта инициативной стороны – пациентских организаций и сообщества профессионалов-клиницистов и компетентных исследователей. Однако в большинстве случаев внимание со стороны регулятора явно недостаточно для эффективного развития лечения орфанных болезней; заинтересованность же коммерческих структур в добровольных R&D в этой области сводится практически к нулю по причине большой затратности и призрачной окупаемости.

Однако, несмотря на всю кажущуюся сложность и безвыходность ситуации, в конце 20 века в Европе были предприняты первые попытки решить данную проблему путем создания синтетической структуры для помощи пациентам с редкими болезнями, которая объединила профессиональное сообщество ученых и клиницистов, пациентские ассоциации, а также общественные организации, государство и бизнес.

Genethon  некоммерческая организация, созданная в 1990 году во Франции (г. Эври) по инициативе французской ассоциации пациентов с мышечными дистрофиями и их семей на средства от пожертвований, собранных в результате проведения благотворительного телемарафона по поддержке больных с этой патологией. Основная деятельность организации направлена на исследование орфанных генетических заболеваний и создание генотерапевтических препаратов для их лечения; кроме этого существенный блок работы посвящен разработке и внедрению современных методов для ранней диагностики и профилактики тяжелых генетических заболеваний и их осложнений.

В состав Genethon входят следующие подразделения:

- лаборатория по изучению редких заболеваний крови, иммунной системы и разработке для них генотерапевтического лечения;

- лаборатория, отвечающая за изучение генетических и патофизиологических механизмов развития мышечных дистрофий, а также разработку генотерапевтических подходов для их лечения;

- лаборатория, специализирующаяся на изучении нервно-мышечных заболеваний, занимающаяся, в т.ч. решением проблемы лечения при помощи генной терапии миотубулярной миопатии;

- лаборатория наследственных заболеваний печени и других метаболических заболеваний;

- лаборатория по изучению вирусных векторов, а также их внедрению в опытное производство; банк ДНК и клеток;

- производственная база векторов Genethon BioProd;

Изначально лаборатории Genethon участвовали в проекте расшифровки и картирования генома человека, в идентификации и определении локализации генов, вовлеченных в развитие более 200 тысяч генетических нарушений. После этого их деятельность была переориентирована на изучение патогенеза некоторых редких генетических заболеваний (нервно-мышечные болезни, заболевания глаз, печени, иммунной системы, ЦНС) и возможности исправления работы связанных с ними дефектных генов путем доставки в организм корректной копий целевого гена при помощи векторной конструкции. Параллельно с этим началась разработка и создание необходимых для генной терапии векторов на основе адено-, ретро- и лентивирусов, а также проведение их доклинических испытаний с целью проверки качества и биобезопасности. Так, например, было показано, что для коррекции патологии иммунной системы и заболеваний крови целесообразно использовать лентивирусные векторы, для лечения мышечных дистрофий, заболеваний печени и зрения  аденовирусные.

Успехи, достигнутые при изучении молекулярно-генетических и патофизиологических механизмов развития орфанных наследственных заболеваний, позволили Genethon с 2003 г. начать ряд доклинических исследований. В 2004 г. его сотрудникам удалось восстановить экспрессию белка дистрофина в мышцах конечностей mdx-мышей c использованием технологии экзон-скиппинга (пропуска экзона).

В 2005 г. французским агентством по санитарной безопасности лекарственных средств был сертифицирован по GMP-стандартам производственный участок (опытно-промышленное производство) генно-терапевтических препаратов-кандидатов Genethon. В 2010 г. Было открыто собственное высокотехнологичное производство Genethon BioProd, где к 2013 г. было налажено самое крупное в мире (4 блока с производственной мощностью более 20 клинических партий в год при условии их полной загруженности) сертифицированное по GMP-стандартам фармацевтическое производство геннотерапевтических препаратов для I и II фаз клинических исследований. Тип производимой продукции  очищенные векторы на основе аденоассоциированных вирусов и лентивирусов. Векторы получают с использованием линии клеток насекомых и млекопитающих в биореакторах объем, которых достигает 400 л.

К сегодняшнему дню при участии Genethon запущены I/II фазы клинических исследований ряда генотерапевтических кандидатов в препараты для лечения следующих заболеваний:

- синдрома Вискотта-Олдрича; метод лечение предполагает генную терапию ex vivo - конструкцию встраивают в аутогенные гемопоэтические стволовые клетки (ГСК), которые после проверки биобезопасности реинфузируют пациенту;

- хронической гранулематозной болезни: терапевтический подход основан на восстановлении активности фермента NAPDH-оксидазы в фагоцитах; применен подход аналогичный предыдущему;

- анемии Фанкони: лечение также основано на аналогичной технологической платформе;

- наследственной оптической нейропатии Лебера: терапевтический подход основан на восстановлении активности дефектного митохондриального гена в ганглионарных клетках сетчатки и их аксонах путем введения в глаз пациента вектора на основе аденоассоциированного вируса, содержащего нормальную копию этого гена;

- мышечной дистрофии Дюшенна методом экзон-скиппинга (пропуск 53 экзона) с аденоассоциированным вирусом в качестве средства доставки (начало активной фазы клинических исследований запланировано на 2016 г.).

Кроме этого Genethon проводит доклинические исследования по коррекции миотубулярной миопатии, детской спинальной мышечной атрофии, поясно-конечностной мышечной дистрофии типа 2А (кальпаинопатия), синдрома Криглера-Найяра, различных первичных иммунодефицитов и заболеваний крови, пигментного ретинита, болезни Хантингтона и др.

Параллельно с этими направлениями специалисты Genethon с 1990 года занимаются созданием банка клеток и ДНК. На сегодняшний день банк содержит характерные для 413 патологий образцы ДНК более 73 000 больных, кроме которых в нем хранятся лимфобластные клеточные линии, культуры миобластов и фибробластов человека. На данный момент банк, в общем, насчитывает более 436 000 образцов и является самым большим банком ДНК и клеток такого рода в Европе.

С развитием медицины и биотехнологии научные интересы Genethon постоянно расширяются. В декабре 2015г. Genethon и биофармацевтическая компания CRISPR Therapeutics (Великобритания) анонсировали о начале совместной исследовательской деятельности с использованием технологии CRISPR/Cas9.

Привлекает внимание и импонирует еще один вид социально значимой активности этой организации: Genethon занимается популяризацией науки и курирует образовательную деятельность среди неспециалистов в области генетики, создав на своей базе Центр по изучению ДНК, где любой желающий в рамках существующих рабочих групп может поучаствовать в экспериментах, связанных с изучением ДНК и ее свойств.

С 2011г. Genethon существует вместе с другими 3 коллабораторами (Institute of Myology, Atlantic Gene Therapies, I-Stem), созданными французской ассоциацией пациентов с мышечными дистрофиями на средства, вырученные от ежегодного телемарафона, объединены в ассоциацию «Биотерапевтический институт редких заболеваний» (Франция). Удивительно, но до сих пор Genethon, штат сотрудников которого включает более 230 специалистов, а бюджет составляет более 30 млн евро, до 90% всего финансирования получает от ежегодного благотворительного телемарафона по поддержке больных мышечными дистрофиями, проходящим в нескольких европейских странах.

Деятельность Genethon отмечена многочисленными национальными и международными наградами и грантами; она признана как европейским научным сообществом, так и учеными США и Японии и др. С 1991 г Genethon опубликовал более 1000 научных статей в передовых международных научных изданиях. Начиная с 2010 г., Genethon является держателем более 20 патентов на изобретения.

Миссия Genethon  поддержка научных разработок в области генной терапии, ориентированных на их клиническое применение  сопровождение от лаборатории до врача клинициста и постели больного. При этом специалисты Genethon самостоятельно обеспечивают все этапы этого процесса. Начиная с технологического производства векторов, определения биомаркеров для оценки реакции организма на терапию, создания иммунологических тестов, экспериментальных моделей для мониторинга и оценки иммунного ответа и заканчивая ультразвуковыми, гистологическими и др. исследованиями для контроля побочных эффектов и токсичности при подборе доз введения препаратов. Многовекторное международное сотрудничество с ведущими научными, клиническими центрами и биотехнологическими компаниями Европы, США и Японии делает Genethon неким координирующим центром в области генной терапии во всем мире. Этому же способствует и сбалансированная конструкция самой структуры Genethon, включающей подразделения для исследований, биобанк, подразделение внедрения (взаимодействия с регулятором), взаимодействия с клиниками (обратная связь), производство и структуры для просвещения населения и врачей. Определенно, данный опыт успешного взаимодействия общества, в лице различных ассоциаций больных людей и обычных граждан своей страны, с системой здравоохранения и государством стоит рассмотреть и изучить как положительный пример для достижения взаимовыгодных целей.

Источники: www.genethon.fr www.institut-biotherapies.fr www.afm-telethon.fr Abbott A. French institute prepares for gene-therapy push. Nature.2012.25; 481(7382):423-4. www.orphan-drugs.org/2014/01/16/role-patient-organisations-genethon www.eurekalert.org/pub_releases/2015-04/a-gwo042815.php www.france-biotech.org/en/tag/genethon

Подписаться на новости
1824
Дата: 11 мая 2016 г.
© При копировании любых материалов сайта, ссылка на источник обязательна.
Подняться вверх сайта