Поиск Кабинет

Стволовые клетки в канцерогенезе мультиформной глиобластомы

Гены & Клетки: Том VIII, №2, 2013 год, стр.: 13-19

 

Авторы

Брюховецкий И.С., Брюховецкий А.С., Кумейко В.В., Мищенко П.В., Хотимченко Ю.С.

ДЛЯ ТОГО ЧТОБЫ СКАЧАТЬ СТАТЬЮ В ФОРМАТЕ PDF ВАМ НЕОБХОДИМО АВТОРИЗОВАТЬСЯ, ЛИБО ЗАРЕГИСТРИРОВАТЬСЯ

Мультиформная глиобластома – первичная злокаче ственная опухоль мозга с крайне неблагоприятным про гнозом. Нейральные стволовые и прогениторные клетки взрослого мозга, как и другие типы стволовых клеток, рас сматриваются исследователями канцерогенеза как наибо лее вероятный источник происхождения злокачественных глиом. Об этом свидетельствуют общность генов, регули рующих ключевые жизненные процессы, сходство проте омного профиля и единство иммунофенотипических кла стеров дифференцировки. Эти клетки обладают высокой пролиферативной активностью, мультипотентны, способ ны самостоятельно мигрировать в область повреждения, имеют большой репликативный потенциал. Однако дока заны и противоопухолевые свойства стволовых клеток. Организм взрослых млекопитающих и человека распола гает генетически закрепленными механизмами контроля над их популяцией и многоуровневой системой противо опухолевой защиты. Но роль собственных стволовых кле ток в организме пациента с опухолью неоднозначна. С од ной стороны, они перестают выполнять свои регуляторные функции, вместо организации противоопухолевого ответа становясь одним из важнейших звеньев канцерогенеза, способствуя развитию неопластической кровеносной сети опухоли и модулируя процессы нейрогенеза – главного источника её патологической реиннервации, и соответ ственно, боли. С другой стороны, собственные стволовые клетки запускают мощные пролиферативные процессы в опухолевой ткани, становясь движущей силой неопласти ческого роста. По-видимому, благодаря взаимодействию опухолевых клеток с собственными стволовыми клетками нарушаются общие и местные внутритканевые закономер ности ауторегуляции и саногенеза, что делает опухолевый рост принципиально возможным. С этих позиций наибо лее перспективными представляются технологии, позво ляющие непосредственно влиять именно на популяцию опухолевых стволовых клеток.

Мультиформная глиобластома, или астрацитома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ, наиболее распространенная, высоко инвазивная, первичная опухоль центральной нервной системы[1]. Прогноз крайне неблагоприятен, выживаемость при выполнении стандартных протоколовкомплексного лечения не превышает двух лет, что делает это заболевание одним из самых неблагоприятных в онкологии[2, 3]. Высокую резистентность мультиформной глиобластомы к конвенционным видам противоопухолевой терапии связывают с раковыми стволовыми клетками, составляющими в опухоли особую популяцию, которой отводится стратегически важная роль[4, 5]. Сегодня накоплено множество данных, свидетельствующих о происхождении стволовых клеток глиобластомы от собственных нейральных стволовых и прогениторных клеток[6].

На это указывает общность иммунофенотипических кластеров дифференцировки, единство генетиче ских и эпигенетических механизмов, регулирующих основные жизненные процессы, сходство протеом ного и транскриптомного профиля, а также способ ность к самообновлению, высокая репликативная активность и мультипотентность[6–8]. Эти свой ства присущи и другим типам взрослых стволовых клеток. Гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) более полувека успешно применяются в онкологии, широко востребованы в комплексном лечении за болеваний и травм нервной системы. В последнее десятилетие доказаны противоопухолевые свой ства мультипотентных мезенхимных стромальных клеток (ММСК), нейральных стволовых (НСК) и прогениторных клеток[9–11]. Неоднозначность роли собственных стволовых клеток человека в канцерогенезе сдерживает всестороннее использо вание их терапевтического потенциала в медицине и препятствует созданию инновационных техноло гий противоопухолевой терапии злокачественных глиом. Цель настоящего обзора состоит в систе матизации многочисленных сведений о роли ство ловых клеток в канцерогенезе глиальных опухолей головного мозга.

Гипотеза происхождения стволовых клеток глиобластомы из НСК

Нейрогенез в зрелом мозге млекопитающих был впервые описан Джозефом Альтманом в 60-х го дах прошлого века[12]. Спустя тридцать лет НСК были выделены из зрелого мозга взрослых млеко питающих, что можно считать одним из наиболее значимых достижений нейробиологии, радикально изменившим взгляды на канцерогенез опухоли в мозге[13, 14]. Первоначально популяции посто янно пролиферирующих стволовых клеток были обнаружены в субэпендимной зоне боковых желу дочков зрелого мозга мышей и крыс, а затем выде лены из гиппокампа взрослых приматов и человека[15, 16]. Типичная герминативная зона зрелого мозга также содержит нейральные прогениторные клетки, являющиеся прямыми потомками НСК и обладающие способностью к самостоятельной ми грации и самой высокой пролиферативной актив ностью[17–19]. Мультипотентность и способность к продолжительному самообновлению нейральных стволовых и прогениторных клеток обеспечивает ся генами семейства Sox, в частности Sox2[20], Ars2[21], циклинзависимыми киназами (CDKN), контролируемыми ингибитором клеточного цик ла опухолевым супрессором p21[22–24]. Актив но пролиферирующая клетка – идеальный объект для мутагенеза, что делает нейральные стволовые и прогениторные клетки наиболее вероятным ис точником происхождения глиом и основной точкой приложения внешних и внутренних канцерогенных факторов[19].

Геномные нарушения

Глиобластома – высоко гетерогенная опухоль, как на клеточном, так и на генетическом уровне[25]. Однако гены, управляющие популяцией активно про лиферирующих опухолевых и нормальных стволовых клеток, идентичны, так же как тождественны их бел ковые продукты. Регуляторы взрослого нейрогенеза Sox2 и Sox21 играют ключевую роль в пролифера ции неопластических клеток, одновременно их инак тивация останавливает рост глиомы in vivo[26–28]. Один из важнейших онкосупрессоров PTEN и его белковый продукт – одноименная фосфатаза – ак тивно вовлечены в процессы нейрогенеза во взрос лом мозге[29]. Мутантный белок p53 в стволовых клетках мультиформной глиобластомы аналогичен таковому в нейральных стволовых и прогениторных клетках[30]. Описана комплексная роль генов р53 и PTEN в процессах обновления и дифференцировки в нормальных нейральных и неопластических стволо вых клетках[31]. Трансфер активированных онкоге нов Ras и Akt в различные клетки нервной системы приводит к формированию опухолей только после попадания генетического материала в нейральные стволовые и прогениторные клетки[32]. Кариотип НСК весьма нестабилен, и при длительном культи вировании эти клетки накапливают хромосомные аномалии, тиражируемые в серии всех последующих пассажей. Описаны случаи трисомии по 7, 12, 17, 19 и Х хромосомам, различные формы анеуплои дии и повышенный уровень экспрессии теломеразы[33, 34]. Спонтанная неопластическая трансформа ция нейральных стволовых и прогениторных клеток возможна после серии пассажей in vitro, что также характерно для ГСК и ММСК[35]. И нейральные, и опухолевые стволовые клетки используют для про лиферации одни и те же сигнальные пути: Notch, hedgehog-Gli, RTK–Akt, BMPs/TGFβ, Wnt-β-Catenin, STAT3[27]. Однако при всей общности генетических и эпигенетических механизмов в нормальных и опу холевых стволовых клетках главной особенностью последних остается способность восстанавливать поврежденную ДНК, что составляет основу рези стентности к современным лекарственным и радио терапевтическим методам[36]. Указанное обстоя тельство требует поиска специфических мишеней, которыми могут стать специфические белки и РНК опухолевых стволовых клеток[37].

Протеомный и транскриптомный профиль

В 2006 г. исследовательской группой института Вескови по экспрессии белка CD133 была иденти фицирована группа активно пролиферирующих кле ток мультиформной глиобластомы. Клетки CD133+ по способности порождать новые опухоли in vivo значительно превосходят другие клетки новооб разования, они активно пролиферируют in vitro, где формируют нейросферы (глиомасферы), а при добавлении в культуральную среду различных фак торов роста (VEGF, NGF, BMP) способны диффе ренцироваться в морфологические элементы дру гих тканеспецифических типов[38]. Изучены и другие маркеры стволовых клеток глиобластомы: L1CAM, CD15, CD44, CD81, TPT1 и А2В5[39–41]. Нестин – основной белок клеточной поверхности ство ловых клеток глиобластомы – служит важным иден тификатором всех типов взрослых стволовых клеток[42, 43]. CD15, более известный как Lewis Xantigen, вместе с белком СD133 (promin1) активно выделя ется клеточной поверхностью нормальных нейраль ных стволовых и прогениторных клеток[27]. CD34 – гемопоэтический маркер – также идентифицирован в митотически активных клетках большинства ви дов глиом[37, 39]. Белки нервных клеток: NeuN, β-тубулинIII, нейрон-специфическая енолаза и бел ки нейрофиламентов – активно выявляются в клет ках опухолей нервной системы[44]. Гликопротеин L1CAM (CD171), располагаясь на клеточной поверх ности CD133+-стволовых клеток глиобластомы, спо собен взаимодействовать с такими молекулами, как EGFR, FGFR, neuropilin-1, интегринами α5β1 и αvβ3 и белками внеклеточного матрикса, что играет крити ческую роль в миграции, инвазии и опухолевом ро сте[27, 40]. Именно L1CAM подавляет активность гена-онкосупрессора p21 в нейральных стволовых и прогениторных клетках и стимулирует их реплика цию. Векторное воздействие на микро РНК L1CAM подавляет клеточную пролиферацию, тормозит ми грационные процессы и препятствует формированию глиомасфер in vitro[45].

На родство стволовых клеток мультиформной глиобластомы с нейральными, гемопоэтическими и эмбриональными стволовыми клетками (ЭСК) ука зывает единство транскриптомных факторов, вовле ченных в регуляцию их активности, специфических свойств и фенотипа Oct4, Nanog, c-Myc, Olig2, Bmi1[27, 40, 41]. Следует подчеркнуть, что принципиаль ной особенностью стволовых клеток глиобластомы является способность инициировать и поддерживать опухолевый рост.

Инвазивный рост и процессы миграции

Направленная миграция и хоуминг в очаг патоло гии являются общими специфическими свойствами взрослых стволовых клеток млекопитающих и чело века[46]. Осевой механизм этого явления – вза имодействие лиганда CXCL12 и других хемокинов воспаления (TNFα, IL1), продуцируемых дегенери рующими тканями в очаге патологии, с рецептором CXCR4 клеточной поверхности CD133+-нейральных стволовых и прогениторных, а также CD34+-клеток красного костного мозга[47]. В период эмбриональ ного развития этот механизм управляет миграцией ГСК из эмбриональной печени в костный мозг и формированием крупных кровеносных сосудов, а во взрослом организме инициирует процессы воспале ния и регенерации[48, 49].

Нейральные клетки-предшественницы также по стоянно мигрируют из субвентрикулярной зоны в обонятельную луковицу, где и происходит их оконча тельная дифференцировка в нейроны[14, 16]. Дви гаясь в ростральном миграционном тракте, клеточ ные потоки ориентируются на градиент концентрации BDNF, продуцируемого эндотелием кровеносных сосудов[20]. Дискутируется роль в этом процессе рецепторов DARC, а также CXCL1, CXCL9, CXCL10, и их участие в опухолевой прогрессии и метастазиро вании[50, 51].

Стратегической функцией стволовых клеток в оча ге патологии является возвращение клеток в состо яние устойчивого равновесия, а именно, в фазу G0, либо индукция системных эффекторных функций – пролиферации, дифференцировки и апоптоза[52]. Узловой точкой противоопухолевого гомеостаза яв ляется процесс межклеточного взаимодействия, известного как «эффект молекулярной адгезии»[52– 54]. Суть феномена состоит в том, что собственные НСк и ГСК «прилипают» к метастазирующим клеткам опухоли и повсеместно их сопровождают. Мы пред полагаем, что в данной ситуации противоопухолевый эффект может быть реализован по механизму пере дачи межклеточной информации, известному как «bystander effect», или «эффект свидетеля», значе ние которого заключается в дублировании соседни ми клетками эффекторных функций, запущенных в одной из них[55, 56]. С этих позиций слабый проти воопухолевый эффект взрослых предшественников гемопоэза следует объяснить их индифферентным клеточным сигналингом, поскольку 90% популяции собственных ГСК человека находятся в фазе G0[57].

Взаимодействие CXCL12 с рецептором CXCR4 опухолевых стволовых клеток активирует цепь биохи мических процессов, обеспечивающих направленный хемотаксис, инфильтративный рост и метастазирова ние, что делает этот защитный механизм проводни ком неопластического процесса[58, 59]. В красном костном мозге имеется достаточное количество не детерминированных прогениторных клеток, находя щихся на различных стадиях клеточного цикла, но их количество в периферической крови невелико. Сле довательно, нейральные стволовые и прогениторные клетки, в достаточном количестве присутствующие в зрелом мозге и имеющие разновекторный сигналинг, могут служить локальным модулятором системных противоопухолевых эффектов ГСК[37, 58, 59]. Ан тагонистическое влияние на рост опухоли нейральных и гемопоэтических стволовых и прогениторных клеток доказано в экспериментах in vitro и in vivo[8–11].

Помимо направленной миграции, клеточной ад гезии и «эффекта свидетеля», еще одним противо опухолевым механизмом может быть эффект кле точной фузии, обеспечивающей информационный обмен между нормальными и опухолевыми клетками[60–62]. Интенсивность взрослого нейрогенеза с возрастом уменьшается, следовательно, сокращается число нейральных стволовых и прогениторных клеток, что, вероятно, объясняет преобладание глиальных опухолей в старшей возрастной группе и среди пожи лых пациентов[2, 3]. Процесс трансформации здо ровой стволовой клетки в патологическую запускает ся при нарушении в ней процессов самообновления. Возможно, это происходит при достижении генетиче ски детерминированного пролиферативного лимита и, как следствие, неизбежного накопления предельного числа мутаций[8, 9]. В этом случае снижение чис ла стволовых клеток с возрастом физиологически вполне целесообразно[37]. Кроме того, в молодом возрасте клеточный цикл взрослых стволовых и про гениторных клеток короче, а его удлинение неизбежно происходит с возрастом или провоцируется опухолью, разрушающей архитектуру внутритканевых взаимо отношений. Не исключена и способность опухоли рекрутировать из системного кровотока нормальные стволовые клетки и индуцировать их неопластическую трансформацию и метастазирование[63].

Иннервация опухоли и неоангиогенез

О существовании раковых стволовых клеток впер вые заговорили в 1997 году при описании острой миелоидной лейкемии, в дальнейшем их удалось обнаружить в злокачественных новообразованиях молочной железы и первичных опухолях головного мозга[64]. В естественных условиях стволовые клетки находятся в нишах, представляющих собой анатомическую субъединицу тканевого компартмен та[65–67]. Различные клеточные ростки имеют разные ниши в костном мозге[68]. Как извест но, в лечении гемобластозов и некоторых других форм опухолей первым шагом является облучение и высокодозная химиотерапия[67, 69]. Уничтожая собственные ГСК и их ближайшие дериваты, эти факторы разрушают их локальное микроокружение в костном мозге. Стволовые клетки, транспланти руемые в последующем больному, сами находят область повреждения, заселяют и ремоделируют ее, формируя новые условия локальной среды[70, 71]. Способность НСК к продукции таких факторов, как NGF[72, 73], артемин[74], нетрин[75–77] и BNDF[78], неоднократно доказана в ряде экспери ментальных и клинических работ и лежит в основе их нейротрофического терапевтического эффекта при трансплантации больным с травмами и демие линизирующими заболеваниями нервной системы. В свою очередь, продукция стволовыми клетками bFGF[79] и VEGF[80] является основным услови ем ремоделирования кровеносной сети в условиях острой ишемии или после травматического повреж дения мозга. На патогенетическое значение этих механизмов в канцерогенезе указывают серьезные исследования[81–84]. В 2008 г. исследователь ской группой Д. Варнер было показано, что глиомы состоят из активно пролиферирующих анеуплоид ных клеток, окруженных нормальными фибробла стами, нейробластами, эндотелиальными элемен тами и клетками миелоидной линии. Эти клетки способствуют ангиогенезу и локальному моделиро ванию в неопластической ткани лимфатической и нервной сетей. Иными словами, мутантная стволо вая клетка рекрутирует другие клетки организма и использует их потенциал в собственных целях. Если неоваскуляризация и лимфангиогенез – важнейшие условия выживания неопластических клеток, то боль – прямое следствие иннервации опухолевой ткани[82]. Данный факт неоднократно доказан в экспериментальных работах, в которых блокада NGF специфическими антителами пода вляла боль, обусловленную метастазами рака пред стательной железы в кости[83, 84]. Иннервация опухоли способствует распространению неопласти ческих клеток по аксонам, а локальная продукция стволовыми клетками BNDF стимулирует хемотак сис неоплазмоцитов по нервам[85]. Многие иссле дователи обращают внимание на схожесть в разви тии сосудистых и нейрональных сетей. Обе системы регулируются общими факторами наведения, такими как семафорины, плексины, нейропилины и другие нейроинформационные молекулы[86–88].

Нейральная и сосудистая сети опухоли могут воз никать вследствие локального взаимодействия меж ду опухолевыми и нормальными стволовыми клетка ми, мигрирующими в очаг повреждения по градиенту концентрации CXCL12 и интегрина α4β1[89–91]. Рецептор NGF играет ключевую роль в ангиогене зе, а VEGF способствует выживанию нейронов[92]. В свою очередь, активация Ras способствует одно моментной продукции VEGF[93, 94]. Тесная связь ангиогенеза и нейрогенеза определяет агрессивность опухоли, которая сильно зависит от наличия в опу холевой ткани стволовых клеток, рекрутированных из системного кровотока или мобилизованных не посредственно в мозге[64, 65]. Мультипотентные CD34+ и CD133+-клетки под влиянием локального микроокружения способны к дифференцировке в эн дотелиальные клетки[95]. В свою очередь, макро фаги, привлеченные в ответ на градиент интегрина α4β1, также продуцируют VEGF, который служит сиг налом для эндотелиальной трансформации других типов стволовых клеток, мигрирующих в область повреждения[81, 95].

Проблема терапевтической резистентности

Терапевтическую резистентность мультиформной глиобластомы к конвенционным методам лечения, включающим хирургическую резекцию, облучение и химиотерапию, связывают именно с раковыми ство ловыми клетками[27, 37]. Считается, что общее количество стволовых клеток в злокачественной солидной опухоли составляет 1–2% от общего чис ла клеток[4, 40]. Но данные клонального и попу ляционного анализа глиомы линии C6 убедительно свидетельствуют, что от 60% до 96% ее клеток являются стволовыми, что проявляется способно стью легко вызывать и до бесконечности поддержи вать однотипную опухоль[37, 96]. Очевидно, это и является основной причиной низкой эффективно сти существующих видов лечения мультиформной глиобластомы[31, 45].

Стволовые клетки опухоли – это не однородная популяция. Среди СD133+-клеток глиобластомы со держится много CD31+-клеток сосудистого эндоте лия, которые формируют периваскулярные ниши ра ковых стволовых клеток, создавая при этом барьер, препятствующий проникновению в опухоль химио препаратов. Кроме того, особая «боковая» популяция СD133+-клеток способна к продукции специфических белков-транспортеров (ATP-cassette-transporters), активно выводящих химиотерапевтические веще ства из клетки и противодействующих их попаданию обратно[97, 98]. В эксперименте in vitro СD133+ клетки «боковой популяции», выделяя транспортеры ABCG2 и ABCA3, были практически не чувствительны к химиотерапевтическим веществам[5, 99]. Способ ность восстанавливать поврежденную ДНК достигается продукцией СD133+-клетками особого фермента – O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы, более из вестной как MGMT фактор[27, 100]. Этот механизм в сочетании с активацией ATM, Rad17, Chk2, Chk1 белков позволяет клетке с поврежденным геномом пройти контрольные точки клеточного цикла[101]. Как известно, апоптоз служит классическим мето дом защиты организма от патологически измененных клеток. Внеклеточный путь запуска этого процесса предполагает взаимодействие опухолевой клетки с цитокинами INFα, TNF, IL 6, MCP1 и другими профак торами воспаления, выделяемыми клетками, мигри рующими в опухолевый очаг[102]. Воздействие на мембрану неопластической клетки также возможно через белки CD46, CD155 и рецепторы к ламинину, интегрину α4,EGFR, PDGF и IL 13[103–105].

Цитозольный механизм индукции апопто за включает активацию Ras/ингибирование PKR, одномоментную активацию Аkt или воздействие на каспазный комплекс[105].Возможно, эти ком поненты также составляют основу комплексного противоопухолевого действия взрослых стволовых клеток. Однако в определенный момент времени они оказываются неспособными индуцировать апоптоз, либо раковые стволовые клетки настолько ремоде лируют ткань, что эти механизмы уже не работают[106–109].

Фармакологическая стратегия терапии мульти формной глиобластомы столкнулась с проблемой лекарственной резистентности. Одним из возмож ных путей ее решения является использование таргетных химиопрепаратов, воздействующих на основные белки и РНК раковых стволовых клеток. Неспособность большинства молекул преодолеть гематоэнцефалический барьер и отсутствие возмож ности селективного воздействия на CD133+-клетки существенно ограничивают химиотерапевтические возможности[110–112].

Эффективным, но очень опасным направлени ем представляется применение вирусов в качестве вводимых в организм противоопухолевых агентов[113, 114]. В этом аспекте наиболее привлекатель но выглядит способность нормальных стволовых клеток организма мигрировать к опухолевому оча гу[115–117]. Достигая области повреждения, они вступают в молекулярно-информационное взаимо действие с опухолевыми клетками, что делает воз можной адресную доставку иммунолипосомальных конструкций и нанокапсул с заданными параметра ми высвобождения химиотерапевтического агента[9, 118]. Эта технология служит альтернативой ви русным методам направленного транспорта в опу холевый очаг терапевтических генов[119–122].

Сочетание этих технологий с классической химио терапией существенно повышает ее эффективность, оказывая негативное влияние на пролиферацию опухолевых клеток и неопластический ангиогенез[123–125]. Важно, что оказывая терапевтическое воздействие на опухоль, клеточные системы ней ральных и гемопоэтических предшественников оста ются интактными к нормальной нервной ткани, а их способность дифференцироваться в тканеспецифи ческие элементы открывает перспективу комплекс ного применения клеточных технологий для пласти ки дефектов нервной системы[126–128].

Потенциальная возможность репрограммирова ния трансплантируемых клеток может быть скор ректирована индукцией в них апоптоза, что помимо транспортной функции позволяет более полно ис пользовать их потенциал и открывает перспективы циторегуляторной терапии[37]. Полагаем, что унич тожение или инактивация инициирующих опухолевую прогрессию стволовых клеток глиобластомы может стать стратегически значимым фактором, влияю щим на успехи комплексной терапии[129–132]. Именно дезорганизующее направленное воздей ствие на систему раковых стволовых клеток может стать перспективным методом разрушения опухоле вой иерархии и подавления неопластического роста.

Заключение

Стволовая клетка взрослого организма, будучи инструментом тканевого гомеостаза и оздоровления, одновременно является главной мишенью для раз личных канцерогенных факторов и основным объ ектом процессов мутагенеза. По мере накопления генетических нарушений такая клетка приобретает способность преодолевать критически значимые кон трольные точки клеточного цикла и начинает активно реплицироваться, сохраняя при этом свой иммуно цитохимический профиль и возможность порождать клетки различных типов, приобретая при этом по тенции рекрутировать и «программировать» другие нормальные стволовые и соматические клетки. Про должительное существование такой клетки в ситуа ции оптимального баланса общих и местных факторов позволяет ей накопить необходимый количественный потенциал, что ведет к глубокому качественному на рушению внутритканевой иерархии и создает для «потомства» такой клетки условия существенно боль ших преференций. Системообразующие функции ра ковых стволовых клеток позволяют новообразованию в сжатые сроки сформировать собственную сосуди стую, лимфатическую и нейральную сети, оптимизи ровать тканевой метаболизм и накопить потенциал для инвазии в прилежащие ткани и проникновению в удаленные органы. По мере своего существования раковые стволовые клетки приобретают способности противостоять всем существующим методам противо опухолевой терапии. Одновременно перестраиваются информационно-регуляторные паттерны ремоделиру емой ткани, создавая опухолевым стволовым клет кам оптимальные условия, в которых они становятся практически неуязвимы для традиционных терапев тических воздействий. Вышеизложенное позволяет сделать вывод, что успех в лечении глиальных опу холей нервной системы возможен только при сочета нии технологий, направленно инактивирующих рако вые стволовые клетки, с методиками, нарушающими сложившиеся стереотипы опухолевой иерархии зло качественных глиом.

Подняться вверх сайта