Поиск Кабинет

Рынок препаратов для мобилизации гемопоэтических предшественников: время перемен?

Гены & Клетки: Том II, №3, 2007 год, стр.: 75-78

 

Авторы

Куртова А.В.

ДЛЯ ТОГО ЧТОБЫ СКАЧАТЬ СТАТЬЮ В ФОРМАТЕ PDF ВАМ НЕОБХОДИМО АВТОРИЗОВАТЬСЯ, ЛИБО ЗАРЕГИСТРИРОВАТЬСЯ

В работе представлен обзор основных препаратов для мобилизации гемопоэтических предшественников с кратким анализом развития рынка данных услуг. Особое внимание уделено новым препаратам для мобилизации с перспективами широкого клинического применения.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) периферической крови, полученных в результате мо билизации и последующих процедур афереза, к настоящему времени успешно внедрена в практику лечения различных онкологических, онкогематологических и, в ряде случаев, аутоиммунных заболеваний. Первые попытки использовать периферическую кровь в качестве источника ГСК требо вали большого количества аферезов (часто 7 и более) и были осложнены медленным приживлением (1). В начале 1970х годов было доказано, что при введении таких ве ществ, как сульфат декстрана, адренокортикотропин и эн дотоксин, а также при напряженной физической нагрузке количество циркулирующих клеток предшественников в кровяном русле повышается. Увеличение содержания ГСК в 2 4 раза и последующее снижение до нормального уровня позволило предположить, что выход ГСК в периферическую кровь можно стимулировать (2). Первые протоколы моби лизации были основаны на применении миелосупрессив ной терапии, прежде всего, циклофосфана в высоких до зах. Значительным ограничением данного подхода были осложнения, ассоциированные с выраженной нейтропени ей, а также невозможность предсказать время начала афереза. Более того, у предлеченных пациентов эффек тивность мобилизации с использованием миелосупрессив ной терапии была чрезвычайно низка (3). Внедрение в практику гранулоцитарного колониестимулирующего фак тора (Г КСФ) - первоначально именно для преодоления нейтропении - позволило значительно повысить эффек тивность мобилизации, и сделать более прогнозируемым время начала афереза. С этого момента у врачей появился выбор стратегий мобилизации - только миелосупрессивная терапия, миелосупрессивная терапия плюс цитокины или применение ростовых факторов в качестве единственного агента. Достаточно долгое время препараты Г КСФ и грануло цитарно макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ КСФ) были единственными на рынке мобилизующих агентов. Позднее, когда более детально был изучен сам био логический процесс мобилизации ГСК, стали появляться новые препараты с более выраженным целевым механизмом действия.

Краткая биологическая характеристика препаратов для мобилизации

Г КСФ представлен на рынке двумя основными торго выми марками IMeupogen® (filgrastim, филграстим, Amgen) и Granocyte (lenograstim, ленограстим, Sanofi Aventis). Оба препарата являются рекомбинантными бел ками, которые, обладая, единой аминокислотной последо вательностью, различаются по степени гликозилирования, что связано с разными системам наработки (Е. coli для фил грастима и линия опухолевых клеток млекопитающего для ленограстима). Принципиально степень гликозилирования, аутентичная человеку, повышает аффинность связывания препарата с рецептором к Г КСФ. Это приводит к тому, что при использовании гликозилированной (ленограстим) и не гликозилированной (филграстим) форм Г КСФ в одинако вых дозировках количество мобилизованных CD34^ ГСК при использовании ленограстима на 27% выше, чем при ис пользовании филграстима (4). Кроме того, высокая степень гликозилирования делает ленограстим более устойчивым к действию протеаз, изменениям температуры и pH. При хранении филграстима необходимо строго соблюдать температурный режим (+4С°) (5).

Стремление получить препарат, более устойчивый к дей ствию протеаз, привело к созданию пегилированной формы Г КСФ (pegfilgrastim), выпускаемой под маркой IMeulasta® (Amgen). Данный препарат представляет собой Г КСФ с дополнительной молекулой полиэтиленгликоля, что делает его устойчивым к протеолитическому расщеплению и замед ляет скорость выведения из организма. По мобилизующей активности препарат сопоставим с филграстимом, однако было показано, что трансплантат, полученный с использова нием пегилированной формы ГКСФ, снижает риск разви тия реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) за счет экспансии I110 продуцирующих Т регуляторных клеток [6].

Рекомбинантный ГМ КСФ [sagramostim] представлен ный маркой Leukine6' [Berlex/Schering ДБ), первоначально также активно использовался для мобилизации. Сейчас его применение для данных целей заметно сократилось, однако, в случае немобилизуемых пациентов совместное назначе ние ГМ КСФ и Г КСФ позволяет добиться хороших клини ческих результатов [7]. Вероятно, его приложение все же будет расширено в связи с потенциальной возможностью мобилизовать предшественники дендритных клеток, что чрезвычайно востребовано в посттрансплантационной иммунотерапии [8].

Среди рекомендованных в настоящее время к широкому клиническому использованию препаратов для мобилизации также стоит отметить рекомбинантный негликозилирован ный аналог человеческого SCF (stem cell factor) - ancestim, нарабатываемый с использованием Е. coll. Выпускаемый под торговой маркой Stemgen® (Amgen), данный препарат имеет в качестве единственного показания к применению мобили зацию ГСК при планировании аутологичной трансплантации у сильно предлеченных пациентов с высоким риском плохого ответа на мобилизацию. Самостоятельная мобилизующая активность у препарата невысока, поэтому он не рекомендо ван к применению в качестве моноагента: показано только совместное использование с филграстимом в связи с выра женным синергизмом в действии, что актуально для повыше ния эффективности мобилизации (9). Главным ограничением использования является наличие рецепторов к SCF на повер хности тучных клеток, что резко увеличивает риск развития системных аллергических реакций.

Безусловным фаворитом среди препаратов, заканчи вающих клинические испытания, является селективный антагонист хемокинового рецептора CXCR4 - AMD3100 plerixafor коммерческое название - Mozobil™ (Genzyme, ранее AnorMed). Эта разработка является отличным при мером целевого воздействия мобилизующего агента на контакты ГСК с костномозговым микроокружением. Взаи модействие CXCR4 с его нативным лигандом SDF 1 (stromal cell derived factor 1) играет принципиальную роль в процессах направленной миграции ГСК. Блокируя данное взаимодействие, препарат вызывает быструю (в течение 4 11 часов) и достаточно эффективную миграцию ГСК в периферический кровоток (рис.), причем этот эффект дозозависимый, а последовательное введение препарата в течение трех дней не повышает эффективности мобилиза ции [10]. Принципиальным с биологической точки зрения фактом является отсутствие протеолитического воздействия на CXCR4 при мобилизации с использованием AMD3100, что позволяет мобилизовать ГСК с нативной структурой дан ного рецептора и сохранить высокий потенциал к хомингу. AMD3100 может быть назначен в качестве единственного агента и практически не имеет побочных эффектов, что яв ляется значительным преимуществом при использовании у здоровых доноров [11].

Попытки создания целевых агентов не ограничиваются AMD3100, однако остальные проекты не обрели такого успе ха. В частности, препарат leridistim [myelopoietin] химерный белок, состоящий из Г КСФ и интерлейкина 3 (II3), прошел третью фазу клинических испытаний в качестве агента для мобилизации, реализуемой с применением химиотерапии у онкогематологических пациентов, еще в 2000 году [12], однако до сих пор его внедрение в клиническую практику не получило развития. Аналогичная ситуация сложилась с препаратом daniplestim (GD Searle&Co) представляю щим собой высокоэффективный агонист рецепторного комплекса к II 3. На второй фазе клинических испытаний у предлеченных пациентов с лимфомой и раком груди была по казана безопасность применения данного агента совместно с Г КСФ, однако преимущество совместного использова ния было выражено только при проведении дополнительных процедур афереза [13]. Дальнейшего внедрения препарат не получил.

Методами генной инженерии были также созданы хи мерные белки ГМ КСФ II 3 (PIXY-321) и Г КСФ flt3 L [progenipoietin PrGP). Клинические испытания первого препарата как мобилизующего агента начались более де сяти лет назад [14], однако развития не имели. Исследова ния второго препарата находятся на стадии доклинических испытаний и сосредоточены в большей степени на характерис тиках клеточных компонентов трансплантатов: в частности, NKT клеток и предшественников дендритных клеток [15] в контексте усиления эффекта трансплантат против опухоли и снижения РТПХ. Еще одним агентом, рассматриваемым для применения у плохомобилизуемых пациентов, является рекомбинантный гормон роста - somatropin [Serostim\ Serono) который при совместном с Г КСФ назначении позволяет значительно повысить эффективность мобилиза ции [16].

Развитие концепции о возможности модификации ниши, в особенности остеобластической, для усиления мобилиза ции ГСК привело к идее воздействия на нее с помощью пре паратов, регулирующих кальциевый метаболизм. В частности, препаратов паратгормона - teriparatide (Forteo6', Eli Lilly) и препаратов, действующих на кальциевый рецептор cinacalcet [Sensipar в Северной Америке и Австралии, М!трагаЁ в Европе, Amgen).

Недавно была успешно закончена I стадия клинических испытаний по сочетанному назначению Г КСФ и препарата паратгормона у онкогематологических пациентов, не ответив ших на предшествующие циклы мобилизации [17]. Хорошие перспективы есть также у препарата natalizumab (Tysabri6, Biogen Idee), который способен воздействовать на адгези онную молекулу VLA 4, экспрессируемую на поверхности ГСК и также принимающую участие в заякоривании гемопоэти ческих предшественников в строме костного мозга.

Перспективы развития рынка препаратов для мобилизации

По мнению аналитиков компании AnorMed, объем рынка мобилизации в 2002 году был ограничен 80 000-120 ООО процедурами забора стволовых клеток, что, безусловно, позволяет отнести его к узкоспециализированному. Среди основных сегментов можно выделить три:

• донорство для проведения аллогенных трансплантаций, т.е. мобилизация у здоровых доноров;

• заготовка аутологичных ГСК у пациентов, получивших менее пяти курсов полихимиотерапии;

• циентов с высоким риском плохого ответа на мобилизацию.

Каждый цикл мобилизации сопряжен с организацией гос питализации, планированием использования оборудования и расходных материалов для проведения афереза, а также рабочего времени сотрудников. Отсутствие или плохой ответ на мобилизацию обычно требует увеличения дозы мобили зующего агента и/или увеличение сроков его назначения. В некоторых случаях необходима смена стратегии мобили зации на более агрессивную, и, следовательно, более токсич ную, что влечет за собой дополнительные риски и затраты. Невозможность сбора достаточного для проведения ауто логичной трансплантации количества ГСК, в свою очередь, значительно затрудняет проведение необходимой высоко дозной терапии. Таким образом, в качестве двух целевых групп, принципиально заинтересованных во внедрении но вых эффективных препаратов для мобилизации, можно вы делить сильно предлеченных пациентов и здоровых доноров, для которых важно минимизировать все риски, в т.ч. отсро ченные, сопряженные с мобилизацией.

За последние пять лет значительное развитие получила также клеточная регенерационная терапия как в форме аутологичной трансплантации мобилизованных ГСК, так и в форме применения агентов для мобилизации в качестве терапевтических. Несмотря на весьма противоречивые данные об эффективности подхода с использованием мо билизации аутогенных стволовых клеток для лечения кар диологических пациентов [18], среди 42 клинических испытаний, зарегистрированных на август 2007 года на сайте www.clinicaltrials.gov по ключевому словосочетанию «stem cells mobilization», с темой регенерационной терапии в кардиологии сопряжено девять. Вполне возможно, что еле дующими будут пациенты с неврологической патологией и патологией печени. Эти направления особенно интересны, с учетом глобальных перспектив развития рынка регенера ционной медицины: прогнозируемый рост прибыли с 35 млн долларов в 2007 году до 8,5 млрд долларов в 2016 [19].

Долгое время препараты Г КСФ были единственными в своем роде: много исследований было посвящено поискам оптимальных дозировок, комбинаций с химиотерапевтически ми препаратами, сроками и режимами введения. Показанная эффективность и относительная безопасность в большин стве случаев, безусловно, позволит им сохранить основные позиции в области мобилизации для онкологии и онкоге матологии, доходы от которой оценивают в 80 200 млн долларов в год [20]. Однако, через пятнадцать лет полного преобладания Г КСФ на рынке настало время для нови нок, среди которых главную интригу, вероятно, привнесут именно AMD3100 и препараты для модификации остеоб ластической ниши.

Обнадеживающие результаты клинических испытаний AMD3100 в качестве мобилизующего агента совместно с Г КСФ для пациентов с неходжкинской лимфомой [21 ] и мно жественной миеломой [20] предполагают его значительную востребованность в будущем. Прежде всего, потому что среда 55 ООО аутогенных трансплантаций, проводимых ежегодно в мире, две трети связаны с терапией неходжкинских лимфом и множественной миеломы [22]. Однако особое внимание хотелось бы обратить на возможность его применения в каче стве единственного мобилизующего агента. Обладая уникаль ным механизмом действия, AMD3100 позволяет в течение нескольких часов мобилизовать в периферическую кровь необходимое для трансплантации количество ГСК у здоро вых доноров. Отсутствие разрушительного эффекта на строму костного мозга и сопряженных с этим побочных эф фектов в совокупности с минимальным временем госпита лизации, дает данному агенту отличную фору в сегменте пре паратов для здоровых доноров ГСК. Неслучайно, отдельное масштабное клиническое испытание AMD3100 посвящено именно мобилизации у здоровых доноров [23]. Высокий потенциал мобилизованных с помощью Mozobil™ ГСК к хо мингу, вероятно, сделает его более привлекательным агентом для использования в регенерационной терапии, т.к. данная способность является принципиальной для заселения ство ловыми клетками поврежденных участков ткани. И хотя ком пания Genzyme, которая ожидает разрешения на использо вание Mozobil™ для лечения пациентов с лимфомой в первой половине 2008 года, достаточно скромно оценивает свои фи нансовые перспективы от внедрения данного препарата 9 млн долларов в 2008 году с ростом до 40 млн в 2010 году [20, 21 ], Mozobil™, вполне вероятно, сможет вырваться из ка тегории «orphan drugs» препаратов для очень ограничен ного круга потребителей, на которых специализируется Genzyme, и создать здоровую конкуренцию Г КСФ.

Подняться вверх сайта