Поиск Кабинет

Клеточная трансплантация в программе лечения COVID-19: пересадка стволовых стромальных (мезенхимальных) клеток

Гены & Клетки: Том XV, №2, 2020 год, стр.: 9-17

 

Авторы

Р.В. Деев

ДЛЯ ТОГО ЧТОБЫ СКАЧАТЬ СТАТЬЮ В ФОРМАТЕ PDF ВАМ НЕОБХОДИМО АВТОРИЗОВАТЬСЯ, ЛИБО ЗАРЕГИСТРИРОВАТЬСЯ

       Реферат

        В обзоре представлена современная концепция патогенеза диффузного альвеолярного повреждения, в том числе и острого респираторного дистресс синдрома (ОРДС), при коронавирусной инфекции. Установлено, что важными звеньями развертывания клинической картины является т.н. «цитокиновый шторм», который заключается в повышенном выделении биологически активных в отношении сосудистой стенки и клеток-эффекторов субстанций, приводящих к прогрессированию повреждения альвеолоцитов и эндотелиоцитов, развитию альвеолярного отека с губительной дыхательной недостаточностью. Немаловажным фактором внутритканевой агрессии становятся появление аутореактивных клонов плазматических клеток, диссеминация зараженных вирусом лимфоцитов по всему организму с вовлечением различных органов и систем, что усугубляет полиорганную недостаточность. Плохой прогноз для пациентов и вероятность развития фиброза легких после перенесенной инфекции по мнению ряда исследователей могут быть скоррегированы клеточной терапией. В качестве терапевтических клеток первой линии рассматриваются аллогенные мультипотентные мезенхиамальные стромальные клетки (мезенхимальные стволовые клетки). Накопленный опыт доклинических экспериментов позволил экстренно перейти к проведению клинических исследований безопасности их применения при ОРДС и поиска оптимальных показаний для получения максимальных выгод для пациентов после трансплантации. Совокупные усилия многих исследовательских групп могут привести к получению достоверной информации о полезности клеточной терапии и необходимости включения ее в стандарты лечения больных с этой чрезвычайно тяжелой патологией.

Ключевые слова: COVID-19, SARS, ТОРС, пневмония, стволовые мезенхимальные клетки, стволовые стромальные клетки.

CELL TRANSPLANTATION FOR COVID-19 TREATMENT: TRANSMISSION OF STEM STOMAL (MESENCHIMAL) CELLS

R.V. Deev

Human Stem Cell Institute, Moscow, Russia

I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg, Russia

         The review presents the modern concept of the pathogenesis of diffuse alveolar damage, including acute respiratory distress syndrome in coronavirus infection. It has been established that the so-called “cytokine storm”, which consists in the increased release of substances that are biologically active against the vascular wall and effector cells, leading to the progressive damage to endotheliocytes and alveolocytes, the development of alveolar pulmonary edema with fatal respiratory failure. An important factor in interstitial aggression is the appearance of autoreactive clones of plasma cells, dissemination of virus-infected lymphocytes throughout the body with the involvement of various organs and systems, which exacerbates multiple organ failure. A poor prognosis for patients, the likelihood of developing pulmonary fibrosis after infection, according to several researchers, can be corrected by cell therapy. Allogeneic multipotent mesenchymal stromal cells (mesenchymal stem cells) are considered as first-line therapeutic cells. The accumulated experience of preclinical experiments made it possible to urgently proceed to conduct clinical trials of the safety of their use in patients with ARDS and to search for optimal indications to obtain maximum benefits for patients after transplantation. The combined efforts of many research groups can lead to reliable information on the cell therapy benefit and the need to include it in the standards of treatment of patients with this extremely severe pathology.

Keywords: COVID-19, SARS, pneumonia, mesenchymal stem cells, stromal stem cells.


 

            Введение

      Пересадка клеток для коррекции ургентных состояний не связанных с гематологической практикой и нейропротекцией остается малоизученной областью трансплантологии. В научной литературе имеется небольшой пул статей, посвященных этому методу при лечении перитонита, панкреонекроза, сепсиса, ДВС-синдрома. Синдром острого диффузного альвеолярного повреждения как ниша для применения возможностей пересадки дискретных клеток относительно новая область исследований.

Одним из существенных оснований к инициации таких работ были эпидемические вспышки коронавирусного тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС; Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS) 2002 (SARS-CoV) и 2012 (Middle East Respiratory Syndrome, MERS) годов. Пандемическое распространение тяжелого острого респираторного синдрома коронавирусной этиологии - COVID-19, которое человечество переживает в настоящий момент также актуализировало указанное направление исследований.

По предварительным данным, у значительной части заболевших инфекция протекает в бессимптомной форме (1-18%) или со стертой клинической картиной [1-4]. У 80% развиваются признаки клинически значимого поражения легких и дыхательная недостаточность. Только у 15-42% процесс взаимодействия вируса и макроорганизма приводит к диффузному альвеолярному повреждению в виде острого респираторного дистресс синдрома (ОРДС) с явлениями полиорганной недостаточности и угрожающим прогнозом [1-7]. ОРДС протекает у больных в легкой (36%), средней (45%) и тяжелой форме (19%), что обусловливает общее распределение клиники SARS-CoV-2 на группы средней тяжести (80%), тяжелую (14%) и группу больных с критическим течением (5%) [3-6]. Пока не опубликованы достоверные статистические данные об эффективности перевода пациентов на инвазивную искусственную вентиляцию легких, однако ясно, что значительная часть из них не выздоравливает, а погибает; используемые в практике методы их лечения и поддержки оказываются неэффективными. Несмотря на то, что в структуре исходов заболевания на смерть приходится небольшая доля – около 2,3%* (от общего числа заболевших) [1-3], однако в абсолютных цифрах в связи с пандемическим характером распространения инфекции, такие больные исчисляются десятками тысяч; что и обусловливает высокую степень актуальности разработки и подбора новых эффективных средств лечения. Причем, следует учитывать, что по оценкам исследователей около 86% инфицированных остаются неучтенными в публикуемой статистике [7].

Прежде чем приступить к анализу накопленной к сегодняшнему дню информации, необходимо последовательно оценить потенциальные звенья-мишени в патоморфогенезе COVID-19 в отношении которых могут быть эффективны живые клеточные препараты.

            Патоморфогенез COVID-19

         В течение острой коронавирусной инфекции предложено выделить три фазы: 1 – фаза ранней инфекции, проявляющаяся лимфоцитопенией, эозинопенией и неспецифическими клиническими симптомами ОРВИ; 2 фаза – легочная; 3 фаза – «гипервоспаление» с повреждением большинства внутренних органов и нарастанием полиорганной недостаточности или в эту фазу происходит выздоровление [8-10].

Согласно имеющимся представлениям, полученным по результатам экспериментальной, клинической и аутопсийной работы, при развитии ТОРС основным местным эффектом возбудителя в легких является прямое цитопатическое действие, проявляющееся т.н. диффузным альвеолярным повреждением (ДАП) [10-14]. В развитии ДАП существенную роль также играет и атака аутореактивными плазматическими клетками на инфицированные эпителиоциты легкого.

Установлено, что в первый период повреждения легких вирус проникает как в альвеолоциты, так и в макрофаги и лейкоциты (макрофаги и лимфоциты) [13]. Имеющиеся сегодня данные позволяют считать, что тропность вируса к клеткам определяется прежде всего распределением рецепторов АСЕ2 [15-19]. Установлено, что большое количество этих молекул экспрессировано на альвеолоцитах II типа, эндотелиоцитах, почечном эпителии и др. [20, 21]. Важно, что рецептор ACE2 не обнаружен по крайней мере на некоторых Т- и В- лимфоцитах и макрофагах [17, 22]. Вместе с тем, описаны дополнительные клеточные рецепторы, способствующие проникновению вируса в клетку. Одним из них служит протеаза TMRRSS2. Также альтернативным рецептором является СD147 и возможно, рецепторы сиаловой кислоты [23, 24]. Таким образом, выявлено не менее четырех молекулярных рецепторов, опосредующих внутриклеточное проникновение вирусных частиц. Характерно, что вся совокупность рецепторов описана в эндотелии, что делает его наиболее реактивной по отношению к COVID-19 тканью [24]. Экспериментально показано, что блокировка некоторых рецепторов способна ограничить проникновение вируса в клетку [18].

Попадание коронавируса в некоторые лейкоциты, а именно – в моноциты, макрофаги и дендритные клетки приводит к выработке ими мощного провоспалительного цитокина IL-6 и ряда других молекул, активирующих воспалительный ответ [10, 22]. Как известно, IL-6 взаимодействует со своим рецептором по молекулярным путям т. н. цис- или транс- сигнализации. Результатом первого является активация звеньев приобретенного (T- и B-лимфоцитов) и врожденного (NK-клетки) иммунитета и нейтрофилов (рис. 1), при этом установлено снижение функциональной активности Т-регуляторных лимфоцитов.

Рис. 1. Схема одного из звеньев патоморфогенеза COVID-19: IL – интерлейкин; NK – естественные киллеры; VEGF – эндотелиальный сосудистый фактор роста; МСР – моноцитарный хемоаттрактивный белок. Адаптировано c существенными изменениями из [16, 25]

Рис. 1. Схема одного из звеньев патоморфогенеза COVID-19: IL – интерлейкин; NK – естественные киллеры; VEGF – эндотелиальный сосудистый фактор роста; МСР – моноцитарный хемоаттрактивный белок. Адаптировано c существенными изменениями из [16, 25]

Взаимодействие IL-6 со своим растворимым рецептором (IL-6R) в сосудистом русле влечет за собой активацию транс-сигналинга в отношении клеток, не имеющих собственных рецепторов к нему – эндотелиоцитов. Вовлечение эндотелиальной выстилки кровеносного русла приводит к ярким системным проявлениям в виде т. н. «цитокиновго и хемокинового шторма»: происходит выработка эндотелиального сосудистого фактора роста, IL-8, моноцитарного хемоаттрактивного белка-1 (MСP-1), выделение ферритина CD163-положительными макрофагами. Важно, что при этом снижается экспрессия белков межклеточных контактов – кадгеринов; в том числе и в эндотелиоцитах, что обуславливает активную экссудацию в этот период болезни, формирование альвеолярного и интерстициального отека, значимо ухудшающего газообмен как в ходе внешнего, так и в ходе тканевого дыхания [10, 22]. Реализация транс- пути сигнализации приводит к повышению активности T-хелперов. Диссеминация зараженных лейкоцитов по организму способствует вовлечению в патологический процесс многих структур включая эндотелий, органы иммунной системы, что обусловливает иммунодеплецию, органы ЖКТ, почки, сердце, мышечную ткань, головного мозга и др. По понятным причинам наилучшим образом такая диссеминация коронавируса изучена на примере SARS-CoV [14].

Ряд авторов указывают, что формирующаяся картина патогенеза может быть обозначена как вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз [14, 22] и коррелирует с неблагоприятными исходами. Получены первичные данные о положительной роли антагонистов IL-6-IL6R-пути (тоцилизумаб) для купирования «цитокинового шторма» [9, 20, 22].

Под воздействием вируса и в результате иммуноопосредованной атаки цитотоксическими лимфоцитами и макрофагами существенно изменяется структура и свойства альвеолярной стенки, а именно: погибает и десквамируется легочный эпителий, повреждаются эндотелиоциты, что совокупно создает предпосылки к просачиванию богатой белком жидкой части крови в просвет альвеол. Испарение в ходе дыхания приводит к осаждению на альвеолярной поверхности белковых преципитатов, которые постепенно уплотняются и формируют т. н. «гиалиновые мембраны». Эта экссудативная фаза ДАП продолжается 10-14 дней. Указанные изменения вместе с реакцией интерстициального воспаления, эффекторами которого выступают альвеолярные макрофаги, составляют морфологический субстрат тяжелого ДАП – острого респираторного дистресс-синдрома (взрослых). Купирование последнего является трудноразрешимой медицинской задачей; в контексте настоящего краткого сообщения мы обратим внимание только на потенциальную роль клеточной терапии, которую следует рассматривать только как элемент комплексного лечения.

Патоморфологами в дополнение к вышесказанному описана гигантоклеточная реакция в легких. Установлено, что часть гигантских многоядерных клеток являются результатом слияния макрофагов, а часть – результатом объединения альвеолоцитов в симпласт. Установлено, что бронхиальный эпителий при ТОРС может подвергаться «плоскоклеточной метаплазии» [10-13].

Продукты экссудации в альвеолы являются благоприятным субстратом для присоединения вторичной инфекции особенно на фоне терапии кортикостероидами: описано присоединение к ТОРС Аspergillus sp., Mucor sp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella sp., Staphylococcus aureus, α-hemolytic Streptococcus sp., cytomegolavirus [13].

Авторы утверждают, что патоморфологичекие признаки ТОРС не являются специфичными и достоверных признаков, позволяющих отличить ДАП в зависимости от различных этиологических факторов, включая повреждение инфекционными агентами, кислородом и др. – нет.

В случае разрешения ДАП продукты транссудации в альвеолу и гиалиновые мембраны частично резорбируются клетками макрофагального звена, а частично остаются в качестве субстрата для организации и развития последующего фиброза легких. Показана прямая корреляция между длительностью ДАП и тяжестью развивающегося в последующем пневмофиброза (рис. 2).

 

Рис. 2. Потенциальные мишени клеточной терапии: 1 – снижение выраженности «цитокинового и хемокинового шторма»; 2 – снижение выраженности аутоиммунного компонента патогенеза; 3 – предотвращение заражения иммунных клеток и их диссеминации; 4 – профилактика пневмофиброза   

          Внелегочные поражения, вызванные вирусом COVID-19

      Многими авторами показано, что второй по значимости мишенью для вируса является эпителий желудочно-кишечного тракта, в частности – кишечника, печени. Так, диарейный синдром определяется у больных в 67-70% случаев. Однако, исследователям не удалось выявить специфические черты вирусного повреждения; в основном они сводятся к дистрофическим, некротическим повреждениям, иногда – развитию апоптоза [10].

Повреждение почечного эпителия проявляется в виде некроза, что на органном уровне приводит к развитию острого тубулярного некроза вследствие прямого цитопатического действия. Также неспецифические признаки повреждения зарегистрированы при исследовании лимфатических узлов, селезенки, ЦНС (нейронов), скелетной и сердечной мускулатуры, щитовидной железы и семенников [13].

При проведении аутопсии могут быть обнаружены некрозы селезенки, запустевание лимфоидной ткани. При исследовании костного мозга в некоторых случаях зарегистрировано снижение клеточности, однако без выяления вирусных частиц в его клетках.

Важной мишенью вируса являются структуры сердечно-сосудистой системы; помимо эндотелия, это прежде всего клетки миокарда [24]. Поскольку вирус опосредует свое влияние путем утилизации рецепторов АСЕ2, служащих важным компонентом поддержания артериального давления в сигнальном каскаде ренин-ангиотензин-альдестроновой системы [9, 15, 24, 25], то прямая и опосредованная утилизацией АСЕ2 коронавирусом активация рецептора ангиотензина II AT-1R через АСЕ1 приводит к вазоконстрикции, усилению воспаления, индукции кардиофиброза, поддержанию АРДС и другим неблагоприятным эффектам [24]. Что, по-видимому, напрямую влияет на неблагоприятные исходы у коморбидных пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы.

Таким образом, при развертывании патоморфогенеза ТОРС вообще и COVID-19 в частности имеются как минимум четыре патогенетические ниши для применения методов клеточной трансплантации: купирование острого тяжелого альвеолярного повреждения в том числе его аутоиммунного компонента, профилактика или снижение выраженности «цитокинового и хемокинового шторма», снижение вероятности диссеминации вируса в клетках фагоцитарного звана и лимфоцитах,  профилактика отдаленных легочных осложнений в виде фиброза (рис. 3). Исследователи подчеркивают возможное предотвращение фиброза легких в отсроченном периоде, несмотря на принадлежность МСК к категории клеток-предшественниц стромальных клеток, т.е. конституциональных «коллагенобластов».

Очевидно, что научные группы, специальным образом сосредоточенные на вопросе клеточной терапии заболеваний легких предложат более детализированное представление о мишенях для клеточной пересадки с целью коррекции легочных и внелегочных проявлений коронавирусной инфекций.

   

      Применение пересадки стволовых мезенхимальных (стромальных) клеток (МСК)

    Теоретические и экспериментальные основы этого вида лечебного воздействия при ДАП были разработаны в первом десятилетии текущего века. Считается, что в основе положительного влияния МСК в отношении развития воспалительного процесса в легких и пневмофиброза лежат как потенциально возможная и показанная в эксперименте трансдифференцировка в альвеолоциты [26, 27], так и паракринное влияние пересаженных МСК на ткани [28-33]. Последний механизм исследователи считают доминирующим (рис. 4).

Выявлено, что МСК могут проявлять несколько направлений паракринных эффектов, а именно снижать выраженность экссудации и воспаления за счет опосредованного ингибирования синтеза провоспалительных цитокинов и матриксных металлопротеаз, активации выработки противовоспалительных цитокинов. Показано слабое противомикробное действие этих клеток; формирование особых межклеточных способов взаимодействия с клетками реципиентного ложа, за счет микровезикулярного сигналинга и формирования непосредственных межклеточных контактов в виде цитоплазматических мостиков с трансфером митохондрий и др.

Рис. 4. Схема посттрансплантационной активности МСК. Адаптировано с существенными изменениями из [30, 31]

Рис. 3. Схема посттрансплантационной активности МСК. Адаптировано с существенными изменениями из [28-33]   

Эффекты МСК в отношении легочной патологии, в том числе вирусной этиологии изучены и систематизированы в обширных сводках [16, 30, 31]. Установленные факты позволили постулировать потенциальные выгоды от трансплантации МСК за счет их противовоспалительной, иммуномодулирующей, регенераторной (что бы это ни значило), проангиогенной и антифиброзной активностей [29]. Считается, что МСК из онтогенетически «ранних» тканей, например – пупочного канатика, обладают рядом преимуществ, в частности минимальной экспрессией MHC [30].

Доклинические и клинические исследования в отношении клеточной терапии ОРДС различной этиологии не отличаются многочисленностью. Фактически все они предполагают применение аллогенных МСК. Клинические исследования, проведенные или проводимые сейчас систематизированы в таблице. Обращает внимание, что первые научные исследования реализованы в начале второго десятилетия текущего века и, в немалой степени, были обусловлены эпидемическими вспышками атипичной пневмонии коронавирусной инфекции. К сожалению, результаты исследований первой волны не были должным образом проанализированы и опубликованы в научной периодике, имеется лишь несколько сообщений на этот счет [33-36]. Пока можно утверждать, что пересадка аллогенных МСК безопасна у таких пациентов в дозах несколько миллионов на кг массы тела [30, 36], серьезные нежелательные явления, регистрируемые в исследованиях, не связывают с пересадкой МСК [33]; однако регистрируемый клинический эффект характеризуют как «слабый» [36]. Представления о наиболее целесообразных режимах введения клеток и влияния на исход и течение ОРДС должны дать клинические протоколы, реализуемые сейчас.

В текущий период развития этой технологии специалисты рассматривают клеточную терапию как способ поддержать тех пациентов, чье клиническое течение характеризуется плохим прогнозом: вероятность летального исхода при современных способах лечения при развитой картине ОРСД достигает 60%. Апробируются достаточно большие количества вводимых клеток – 1-10×106 на кг массы тела пациента. При такой «дозировке» оправданным выглядит применение клеток из аллогенных источников, наименее востребованными из которых на сегодняшний день были пупочный канатик и пульпа зуба. Кроме небрендированных клеточных продуктов в исследования вовлечено и применение клеточных препаратов, в частности, 1 фазу проходит продукт NestCell®; исследование проводится бразильской CRO Azidus Brasil Scientific Research and Development Ltd.  (см. табл.).

Часть результатов пилотных исследований уже опубликованы, однако они носят характер демонстрации клинических случаев [37-39] и пока не позволяют сделать выводы о безопасности и признаках эффективности. Авторы высказываются о необходимой осторожности в трактовке полученных результатов. Вместе с тем, разработанные протоколы не длительные по исполнению, в том числе исходя и из особенностей ОРДС, поэтому обобщенных результатов 1-2 фаз исследований можно ожидать уже в этом году.

В России, как и в остальных странах, доклинические и клинические исследования клеточной терапии легочной патологии не являются мейнстримом. Тем не менее, первые экспериментальные работы были опубликованы коллективом под руководством РК. Чайлахяна и А.В. Аверьянова на рубеже первого и второго десятилетий этого века [40, 41]. Авторам удалось получить данные о влиянии культур МСК на протекание липополисахарид-индуцированного острого повреждения легких и пневмофиброза у экспериментальных животных – крыс и кроликов. В дальнейшем, авторы сосредоточились на поведении клинических исследований по коррекции эмфиземы при помощи аллогенных МСК [42]. Однако, судя по всему, результаты исследования оказались противоречивыми, в связи с чем не опубликованы в полном виде. Указанная научная группа рассматривает МСК как один из потенциальных терапевтических агентов для профилактики и лечения легочного фиброза различной этиологии [43-45].

Кроме применения МСК, врачи рассматривают включение в инфузионную терапию у тяжелых больных с ОРДС и другие агенты клеточной терапии. В частности, реализацию адоптивной иммунотерапии с применением Т-лимфоцитов и NK-клеток, а также некоторых других (см. табл.).

           Заключение

        Таким образом, в связи с развивающейся пандемией COVID-19 вопрос применения дополнительных средств лечения в виде клеточной терапии стал одним из самых актуальных и востребованных. В научной периодике и общественном пространстве уже появлялись призывы исследователей к национальным регуляторам обратить внимание на остроту проблемы и обеспечение «fast track» инициации клинических исследований в данной области, при соблюдении принципов безопасности и достоверности [46, 47].

Настоящий краткий обзор по проблемам патоморфогенеза и испытаний методов клеточной трансплантации для лечения жизнеугрожающего ТОРС следует рассматривать как приглашение научных групп к началу исследований в области геномики, протеомики коронавирусной инфекции, разработки генопосредованных, цитокиновых и клеточных препаратов, направленных на борьбу с вирусом и неблагоприятными клеточными и тканевыми реакциями, развивающимися в результате взаимодействия вируса и макроорганизма.

Редакция журнала «Гены и Клетки» сообщает своим подписчикам, авторам и читателям, о заинтересованности в прогрессивном развитии этого направления. В связи с чем, предлагаем наши страницы для опубликования обзоров, оригинальных исследований и дискуссионных работ, посвященных COVID-19.


Таблица

Основные клинические исследования по лечению ОРДС (в том числе вирусной этиологии) при помощи клеточной терапии


[1] При SARS (2020) – этот показатель составил 10%; при MERS – 36% [1].

Литература:

1. Gabutti G., d’Anchera E., Sandri F. et al. Coronavirus: Update Related to the Current Outbreak of COVID-19. Infect. Dis. Ther. 2020; 8.04. https://doi.org/10.1007/s40121-020-00295-5.

2. Vital Surveillances: The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases (COVID-19). China CDC Weekly 2020; 2(8): 113-22..

3. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in ChinaSummary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA 2020; 323(13): 1239-42.

4. Siordia J.A.Jr. Epidemiology and clinical features of COVID-19: A review of current literature. J. Clin. Virol. 2020; 127: 104357. https://doi.org/10.1016/j.jcv.2020.104357.

5. Li R., Pei S., Chen B. et al. Substantial undocumented infection facilitates the rapid dissemination of novel coronavirus (COVID-19). 2020. https://doi.org/10.1101/2020.02.14.20023127.

6. Wu C., Chen X., Cai Y. et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern. Med. 2020; 13.03. https://doi:10.1001/jamainternmed.2020.0994.

7. Liu Y., Sun W., Li J. et al. Clinical features and progression of acute respiratory distress syndrome in coronavirus disease 2019. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.02.17.20024166.

8. Siddiqi H.K., Mehra M.R. COVID-19 Illness in Native and Immunosuppressed States: A Clinical-Therapeutic Staging Proposal. J. Heart Lung Transplant. 2020; doi: 10.1016/j.healun.2020.03.012.

9. Akhmerov A., Marbán E. COVID-19 and the Heart. Circulation Res. 2020. https://doi.10.1161/CIRCRESAHA.120.317055.

10. Xu Z., Shi L., Wang Y. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020. https://doi.org/10.1016/ S2213-2600(20)30076-X.

11. Barton L.M., Duval E.J., Stroberg E. et al. COVID-19 Autopsies, Oklahoma, USA. Am. J. Clin. Pathol. 2020; XX: 1-9.  https://doi.10.1093/AJCP/AQAA062.

12. Tian S., Hu W., Niu L. et al. Pulmonary pathology of early phase 2019 novel coronavirus (COVID-19) pneumonia in two patients with lung cancer. J. Thorac. Oncol. 2020. https://doi:10.1016/j.jtho.2020.02.010.

13. Gu J., Korteweg Ch. Pathology and Pathogenesis of Severe Acute Respiratory Syndrome. Am. J. Pathol. 2007; 170(4): 1136–47.

14. Neurath M.F. Covid-19 and immunomodulation in IBD. Gut 2020; 0: 1–8. https://doi:10.1136/gutjnl-2020-321269.

15. South A.M., Diz D.I., Chappell M.C. COVID-19, ACE2, and the cardiovascular consequences. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2020; 318: H1084–H1090.

16. Golchin A., Seyedjafari E., Ardeshirylajimi A. Mesenchymal Stem Cell Therapy for COVID-19: Present or Future. Stem Cell Rev. Rep. 2020. https://doi.org/10.1007/s12015-020-09973-w.

17. Hamming I., Timens W., Bulthuis M.L. et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. 2004; 203(2): 631-7.

18. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell 2020; 181: 271-80.

19. Li Y., Zhou W., Yang L., You R. Physiological and pathological regulation of ACE2, the SARS-CoV-2 receptor. Pharm. Res. 2020; 104833. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104833.

20. Varga Z., Flammer A.J., Steiger P. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. The Lancet 2020. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30937-5.

21. Sardu C., Gambardella J., Morelli M.B. et al. Is COVID-19 an Endothelial Disease? Clin. Basic Evidence 2020; 2020040204.  https://doi:10.20944/preprints202004.0204.v1.

22. Leng Z., Zhu R., Hou W. et al. Transplantation of ACE2- Mesenchymal Stem Cells Improves the Outcome of Patients with COVID-19 Pneumonia. Aging and Disease 2020; 11(2): 216-28.

23. Wang K., Chen W., Zhou Y.-S. et al. SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route: CD147-spike protein. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.03.14.988345.

24. Moore J.B., June C.H. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science 2020. https://doi:10.1126/science.abb8925.

25. Guo J., Huang Z., Lin L., Lv J. Coronavirus Disease 2019 (COVID‐19) and Cardiovascular Disease: A Viewpoint on the Potential Influence of Angiotensin‐Converting Enzyme Inhibitors/Angiotensin Receptor Blockers on Onset and Severity of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection. J. Am. Heart Association 2020; 9(7): e016219. https://doi:10.1161/JAHA.120.016219.

26. Griffiths M.J., Bonnet D., Janes S.M. Stem cells of the alveolar epithelium. The Lancet 2005; 366(9481); 249-60.

27. Huang K., Kang X., Wang X. et al.  Conversion of bone marrow mesenchymal stem cells into type II alveolar epithelial cells reduces pulmonary fibrosis by decreasing oxidative stress in rats. Mol. Med. Rep. 2015; 11(3): 1685-92.

28. Behnke J., Kremer S., Shahzad T. et al. MSC Based Therapies—New Perspectives for the Injured Lung. J. Clin. Med. 2020; 9; 682. https://doi:10.3390/jcm9030682.

29. Bari E., Ferrarotti I., Saracino L. Mesenchymal Stromal Cell Secretome for Severe COVID-19 Infections: Premises for the Therapeutic Use. Cells 2020; 9: 924.  https://doi:10.3390/cells9040924.

30. Horie S., Masterson C., Devaney J., Laffey J.G. Stem cell therapy for acute respiratory distress syndrome. Current Opinion in Critical Care 2016; 22(1): 14–20.

31. Han J., Li Y., Li Y. Strategiesto Enhance Mesenchymal Stem Cell-Based Therapies for Acute Respiratory Distress Syndrome. Stem Cells Int. 2019; 5432134. https://doi.org/10.1155/2019/5432134.

32. Cruz F.F., Rocco P.R.M. The potential of mesenchymal stem cell therapy for chronic lung disease. Exp. Rev. Resp. Med. 2020. https://doi.org/10.1080/17476348.2020.1679628.

33. Lightner A.L., García-Olmo D. Mesenchymal Stem Cell Therapy Can Transcend Perianal Crohn’s Disease: How Colorectal Surgeons Can Help in the COVID-19 Crisis. Dis. Colon. Rectum. 2020. https://doi.org/10.1097/DCR.0000000000001700.

34. Wilson J.G., Liu K.D., Zhuo H. et al. Mesenchymal stem (stromal) cells for treatment of ARDS: a phase 1 clinical trial. Lancet Respir. Med. 2015; 3(1): 24-32.

35. Laffey J.G., Matthay M.A. Fifty Years of Research in ARDS. Cell-based Therapy for Acute Respiratory Distress Syndrome. Biology and Potential Therapeutic Value. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2017; 196(3): 266-73.

36. Zheng G., Huang L., Tong H. et al. Treatment of acute respiratory distress syndrome with allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells: a randomized, placebo-controlled pilot study. Respir. Res. 2014; 15: 39. https://doi: 10.1186/1465-9921-15-39.

37. Liang B., Chen J., Li T. et al. Clinical remission of a critically ill COVID-19 patient treated by human umbilical cord mesenchymal stem cells. 2020. chinaXiv:202002.00084v1.

38. Simonson OE, Mougiakakos D, Heldring N, et al. In vivo effects of mesenchymal stromal cells in two patients with severe acute respiratory distress syndrome. Stem Cells Transl Med. 2015; 4: 1199–213.

39. Matthay MA, Calfee CS, Zhuo H, et al. Treatment with allogeneic mesenchymal stromal cells for moderate to severe acute respiratory distress syndrome (START study): a randomised phase 2a safety trial. Lancet Respir. Med. 2019; 7:154–62.

40. Чайлахян Р.К., Аверьянов А.В., Забозлаев Ф.Г. и др. Сравнительное исследование эффективности трансплантации мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга, культивированных в условиях нормоксии и гипоксии, и их кондиционированных сред на модели острого повреждения легких. Клеточные технологии в биологии и медицине 2014; 1: 25-30. [Chaylakhyan R.K., Averyanov A.V., Zabozlaev F.G. et al. A comparative study of the efficacy of transplantation of multipotent mesenchymal stromal bone marrow cells cultured under conditions of normoxia and hypoxia and their conditioned media in a model of acute lung damage. Cell technologies in biology and medicine 2014; 1: 25-30].

41. Аверьянов А.В., Коноплянников А.Г., Забозлаев Ф.Г. и др. Сравнительное исследование эффектов мезенхимальных стволовых клеток при различных методах доставки в экспериментальной модели фиброза легких. Клиническая практика 2018; 9(4): 4-14. [Averyanov A.V., Konoplyannikov A.G., Zabozlaev F.G. et al. A comparative study of the effects of mesenchymal stem cells with various delivery methods in an experimental model of pulmonary fibrosis. Clinical practice 2018; 9(4): 4-14].

42. Clinical Study of the Efficacy and Safety of the Application of Allogeneic Mesenchymal (Stromal) Cells of Bone Marrow, Cultured Under the Hypoxia in the Treatment of Patients With Severe Pulmonary Emphysema. NCT01849159/ 08/05/2013.

43. Курсова Л.В., Конопляников А.Г., Пасов В.В. и др. Возможности применения аутологичных мезенхимальных стволовых клеток в лечении лучевых повреждений легких. Клеточные технологии в биологии и медицине 2009; 6(2); 108-12. Kursova L.V., Konoplyanikov A.G., Pasov V.V. Possibilities of using autologous mesenchymal stem cells in the treatment of radiation damage to the lungs. Cell technologies in biology and medicine 2009; 6 (2); 108-12.

44. Аверьянов А.В., Коноплянников А.Г. Клеточные технологии в лечении заболеваний легких – есть ли перспективы? Клиническая практика 2010; 4: 3-11. [Averyanov A.V., Konoplyannikov A.G. Cellular technologies in the treatment of lung diseases - are there any prospects? Clinical practice 2010; 4: 3-11].

45. Аверьянов А.В., Королева И.А., Коноплянников М.А. Клиническое исследование эффективности и безопасности лечения аллогенными мезенхимальными стромальными клетками костного мозга больных быстропрогрессирующими формами идиопатического лёгочного фиброза. Материалы III Национального конгресса по регенеративной медицине. Москва, 15-18 ноября, 2017. Гены и клетки 2017; 12(3): 22. [Averyanov A.V., Koroleva I.A., Konoplyannikov M.A. A clinical study of the effectiveness and safety of treatment with allogeneic mesenchymal stromal bone marrow cells in patients with rapidly progressive forms of idiopathic pulmonary fibrosis. Materials of the III National Congress of Regenerative Medicine. Moscow, November 15-18, 2017. Genes and cells 2017; 12(3): 22].

46. Atluri S., Manchikanti L., Hirsch J.A. Expanded Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells (UC-MSCs) as a Therapeutic Strategy In Managing Critically Ill COVID-19 Patients: The Case for Compassionate Use. Pain Physician. 2020; 23: E71-E83.

47. Гемабанк попросил Минздрав использовать стволовые клетки для лечения коронавирусной пневмонии. https://hsci.ru/news/gemabank-poprosil-minzdrav-ispolzovat-stvolovye-kletki-dlya-lecheniya-koronavirusnoj-pnevmonii. [Gemabank asked the Ministry of Health to use stem cells to treat coronavirus pneumonia. https://hsci.ru/news/gemabank-poprosil-minzdrav-ispolzovat-stvolovye-kletki-dlya-lecheniya-koronavirusnoj-pnevmonii].

     

Подняться вверх сайта