Поиск Кабинет

Клинико-патогенетическая характеристика мутаций генов DNMT3A, FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TP53 и WT1 у больных острыми миелоидными лейкозами в возрастной группе 15-45 лет

Гены & Клетки: Том XIII, №3, 2018 год, стр.: 70-74

DOI: 10.23868/201811036

 

Авторы

А.В. Виноградов, А.В. Резайкин, С.В. Сазонов, А.Г. Сергеев

ДЛЯ ТОГО ЧТОБЫ СКАЧАТЬ СТАТЬЮ В ФОРМАТЕ PDF ВАМ НЕОБХОДИМО АВТОРИЗОВАТЬСЯ, ЛИБО ЗАРЕГИСТРИРОВАТЬСЯ

Реферат

Частота возникновения острых миелоидных лейкозов (ОМЛ) увеличивается с возрастом, соответственно, спектр выявляемых генных мутаций и задействованные механизмы онкогенеза могут варьировать и влиять на прогноз лечения.
Цель исследования — определить частоту мутаций генов DNMT3A, FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TP53 и WT1 у больных ОМЛв возрастной группе от 15 до 45 лет.
Анализировали пробы костного мозга и периферической крови 36 больных ОМЛ (возраст 15–45 лет), которые были разделены на группы в соответствии с морфологическим вариан-
том ОМЛ: М0 — 2 пациента, М1 — 1, М2 — 15, М3 — 2, М4 — 11, М4эо — 2, М5 — 2, бластная плазмацитоидная дендритоклеточная опухоль — 1. Детекцию мутаций генов DNMT3A, FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TP53 и WT1 проводили методом прямого автоматического секвенирования.
В исследованной группе преобладали больные ОМЛ из подгрупп неблагоприятного (41,7 %, n=15) и промежуточного (30,6 %, n=11) цитогенетического прогнозов. Дополнительный
анализ биоматериала пациентов с использованием технологии прямого автоматического секвенирования позволил в 41,7 % (n=15) случаев обнаружить криптические генные мутации, в т. ч. у 6 больных (40,0 %) — в подгруппе неблагоприятного, у 6 (54,5 %) — промежуточного и у 3 (37,5 %) — благоприятного цитогенетического прогнозов. С наибольшей частотой выявлялись мутации в экзонах 12–15 и 19–21 гена FLT3 (21,9 % проб, n=7). Частота детекции клинически значимых мутаций в остальных исследованных генах составила: NRAS — 13,0 % (n=3), NPM1 — 10,7 % (n=3), KIT — 10,0 % (n=3), WT1 — 11,1 % (n=2), DNMT3A — 7,1 % (n=1). Патогенетически значимые мутации ТР53 в исследованных пробах (n=29) не выявлялись. Множественные (две и более) функционально значимые мутации определялись в 13,9 % пробах (n=5). При этом наиболее часто в кооперации участвовали мутации гена KIT, в т. ч. у 2 пациентов — трансверсия c. 1621 А>С. Выявление криптических генных мутаций методом секвенирования позволило у 7 пациентов (36,8 %) уточнить прогноз ОМЛ из подгрупп благоприятного и промежуточного прогнозов. В целом, по результатам цитогенетического и дополнительного молекулярно-генетического исследования благоприятный прогноз вероятностной выживаемости установлен у 6 больных (16,7 %), промежуточный — у 10 (27,8 %), неблагоприятный — у 18 (50,0 %), неуточненный — у 2 (5,6 %).

Ключевые слова: мутация, острый миелоидный лейкоз, прогноз, ген DNMT3A, ген FLT3, ген KIT, ген NPM1, ген NRAS, ген TP53, ген WT1, прямое автоматическое секвенирование.

 

Clinical and pathological features DNMT3A, FLT 3, KIT, NPM1, NRAS, TP53 and WT1 genes mutations detection in acute myeloid leukemia patients aged 15–45 years old

The frequency of acute myeloid leukemia (AML) increases with age, respectively, the range of identified gene mutations and the pathways involved carcinogenesis can vary and affect the prognosis of treatment.
The aim of the study was to estimate the frequency of mutations in DNMT3A, FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TP53 and WT1 genes in acute myeloid leukemia (AML) patients (pts) aged 15–45 years old using direct automatic sequencing technique. Bone marrow and peripheral blood samples obtained from 36 AML pts aged 15 to 45. Distribution of the pts according to FABclassification was as follows: AML M0 — 2, M1 — 1, M2 — 15, М3 — 2, M4 — 11, M4eo — 2, M5 — 2, blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm-1. Detection of mutations in ASXL1, DNMT3A, FLT3,KIT, NPM1, NRAS, TP53 and WT1 genes performed by automatic direct sequencing technique.
The average frequency of functionally significant mutations in all investigated genes among the treated AML pts was 41,7 % (n=15), including 6 cases (40,0 %) with unfavorable cytogenetics, 6 cases (54,5 %) with normal karyotype, 3 cases (37,5 %) with favorable cytogenetics. These data correspond to the average frequency of point mutation in AML with normal and abnormal karyotype. Average frequency of mutations in FLT3 gene exons 12–15 and 19–21 — 21,9 %, NRAS gene exons 1–4 — 13,0 %, WT1 gene exons 6–9 — 11,1 %, NPM1 gene exons 9–12 was 10,7 %, KIT gene exons 7–12 and 16–19 — 10,0 %, DNMT3A exons 18–26 — 7,1 %, TP53 gene exons 4–11 — 0,0 %. Multiple point mutations in investigated genes detected in 13.9 % AML specimens (usually KIT gene non-synonymous substitution c. 1621 А>С). Cryptic gene mutations detection using direct sequencing technique allowed to clarify the prognostic stratification of AML from groups of favorable and intermediate prognosis in 36,8 % (n=7). Thus, using of cytogenetic and additional molecular genetic research, a favorable prognosis of overall survival was established in 6 cases (16,7 %), intermediate — in 10 cases (27,8 %), adverse — in 18 cases (50,0 %), and unspecified — in 2 (5,6 %).

Keywords: acute myeloid leukemia, DNMT3A gene, FLT3 gene, KIT gene, NPM1 gene, NRAS gene, TP53 gene, WT1 gene, sequencing.

Подняться вверх сайта