Поиск Кабинет

Истощение репаративных процессов эндотелия как фактор развития атеросклероза

Гены & Клетки: Том VIII, №4, 2013 год, стр.: 29-32

 

Авторы

Халимов Ю.Ш., Бабак А.В., Зацепин В.В., Ветряков О.В., Цепкова Г.А.

ДЛЯ ТОГО ЧТОБЫ СКАЧАТЬ СТАТЬЮ В ФОРМАТЕ PDF ВАМ НЕОБХОДИМО АВТОРИЗОВАТЬСЯ, ЛИБО ЗАРЕГИСТРИРОВАТЬСЯ

Атеросклероз – полиэтиологичная патология. Важнейшую роль в его генезе занимает дислипидемия. Существует, однако, множество факторов атерогенеза, независимых от липидного профиля плазмы. Данные современной науки подчеркивают ключевое место репаративных процессов в эндотелии в защите от факторов повреждения (курение, дислипидемия, диабет и т.д.).

Не вызывает сомнений ключевая роль эндотелиального повреждения в патогенезе атеросклеротического поражения сосудов, особенно в начальной стадии их развития. Множество факторов риска и заболеваний, включая дислипидемию, курение, сахарный диабет, артериальную гипертензию, пожилой возраст, ведут к развитию эндотелиальной дисфункции, являющейся одним из важнейших независимых факторов риска развития атеросклероза[1].

Дисфункция эндотелия обычно развивается бессимптомно у клинически здорового индивида, приводя к дисбалансу между факторами вазоконстрикции и релаксации, про- и антитромботическими свойствами эндотелия, изменяя его барьерные и иммунные функции[2–6].

Длительное повреждение эндотелиальной выстилки приводит в итоге к гибели этих клеток, инвазии клеток иммунной системы (Т-лимфоцитов, макрофагов), а также пролиферации лейомиоцитов и фибробластов, с переходом функциональных нарушений в структурные, которые, при недостаточности восстановительных механизмов, приводят к формированию атеросклеротической бляшки[7, 8].

Важным открытием XX века стало доказательство существования и выделение нескольких видов стволовых клеток (СК) в костном мозге, обладающих потенциальной способностью обеспечивать регенерацию тканей и (или) дифференцироваться в разнообразных направлениях, помимо гемопоэтического (включая эндотелиальное, стромальное и возможно – другие). Показана возможность дифференцировки некоторых видов костномозговых СК в эндотелиоциты (т. н. клетки-предшественницы эндотелиоцитов (КПЭ), которые циркулируют в кровотоке)[9–11]; в кардиомиоциты[12–15], что определяет возможность участия этих клеток в ключевых звеньях патогенеза заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Вместе с тем, механизмы репаративных эффектов, происходящих с участием стволовых клеток окончательно не выяснены. Например, ряд исследователей ставят под сомнение возможность дифференцировки СК в эндотелиоциты[16, 17], объясняют положительные эффекты применения стволовых клеток феноменом слияния и спонтанной генерации плюрипотентных гибридных клеток или паракринными влияниями[18–20]. В частности, клетки стромы костного мозга в состоянии гипоксии экспрессируют спектр генов, кодирующих цитокины, участвующих в патоморфогенезе атеросклероза (MCP-1, VEGF-A, FGF-2, IL-6, PlGF). На экспериментальной модели (мыши) ишемии конечности было показано, что внутримышечное введение кондиционированной среды(клетки стромы костного мозга) улучшало восстановление коллатерального кровотока, функцию конечности и уменьшало атрофию мышц[19].

В настоящее время рутинным способом идентификации КПЭ является типирование в соответствии с клеточными маркерами методом проточной цитометрии. Однако, несмотря на активные исследования, до сегодняшнего дня не существует однозначного общепринятого способа их идентификации и выделения. Поэтому сам термин «клетка-предшественница эндотелиоцита» порой используется для обозначения гетерогенных клеточных популяций, в частности имеющих клеточные маркеры CD31 (PECAM1), CD99, CD146, E-селектин, лектин, NO-синтетаза, VE-кадгерин, UEA-I, фактор Виллебрандта и др. в различных комбинациях. В то же время, наиболее широко принятым подходом является идентификация КПЭ по коэкспрессии маркеров клеточной поверхности CD34, CD133 (маркеры ранних предшественников гемопоэза) и VEGFR2 (рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста-2)[21–27].

Показано, что в физиологических условиях замена «стареющих» эндотелиоцитов происходит как за счет клеток, расположенных in situ[28], так и за счет циркулирующих КПЭ[5]. Этот процесс происходит неравномерно в разных участках сосудистого русла и в целом медленно – менее 1% в день[29]. Исследование коэкспрессии маркеров CD34 и VEGFR2 выявило следующие показатели содержания циркулирующих клеток-предшественниц эндотелиоцитов: всего лишь от 0,1 до 0,5% во фракции CD34+-клеток костного мозга[30], 2±0,5% во фракции CD34+-клеток периферической крови человека после мобилизации G-CSF[24] или в пределах 0,002-0,0001% от общего количества мононуклеаров периферической крови (приблизительно 70–210 клеток в 1 мл)[28, 31].

Многими исследователями обнаружено снижение количества и функциональной активности КПЭ в периферической крови при целом ряде патологических процессов, мишенью патогенеза которых прямо либо косвенно является эндотелий: стабильном течении ИБС[32], диффузном рестенозе коронарных стентов[33], сахарном диабете[34], ишемическом инсульте[35], ревматоидном артрите[36], хронической почечной недостаточности[37, 38], системном склерозе[39], неполноценной регенерации в легких после бактериальной пневмонии[40].

Выявлена связь между ведущими факторами риска сердечно-сосудистой патологии и низким уровнем циркулирующих КПЭ[32, 41, 38]. В частности, их количество снижено при наличии таких факторов риска, как гиперхолестеринемия[32, 42], курение[32, 43], гипергомоцистеинемия[42], повышенный уровень С-реактивного белка[37, 44], артериальная гипертензия[32]. Отмечено возрастное снижение функциональной активности и процентного содержания КПЭ в костном мозге мышей[45].

В то же время, исключение факторов риска: отказ от курения, увеличение физической активности[46, 47], равно как и медикаментозная терапия статинами[48, 32, 49], ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента[50], антагонистами рецепторов ангиотензина[51], эстрогенами[52] и некоторыми другими препаратами – приводят к повышению количества КПЭ в периферической крови. По данным J.M. Hill c соавт.[41], выявлена достоверная сильная корреляция между количеством циркулирующих КПЭ и суммарным риском развития сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда, инсультов) оцененным по Фрамингемской шкале, а также функцией эндотелия. Из чего следует вывод о высокой прогностической ценности исследования количества циркулирующих КПЭ для оценки общего сердечно-сосудистого риска.

Исследование C. Schmidt-Lucke c соавт.[53], проведенное на более репрезентативной выборке, чем вышеупомянутое, установило, что уровень циркулирующих КПЭ является независимым предиктором прогноза сердечно-сосудистых заболеваний даже при учете традиционных факторов риска и активности заболевания. Указанное обстоятельство позволяет предположить участие КПЭ в патогенезе атеросклеротических поражений в качестве самостоятельного патогенетического механизма и побуждает предпринимать дальнейшие усилия по изучению механизмов его взаимодействия с традиционными факторами агрессии в развитии атеросклероза.

В свете накопленных данных выдвинута теория[45, 54], согласно которой инициация и прогрессия атеросклероза связаны с нарушением процессов репарации поврежденного эндотелия циркулирующими клетками-предшественницами эндотелиоцитов вследствие их истощения. В соответствии с ней предлагается новый терапевтический подход, где приоритет в лечении этой патологии должен отдаваться не борьбе с множественными источниками сосудистого поражения, а поддержке репарации эндотелия, которая может замедлить развитие атеросклероза даже при продолжающемся эндотелиальном повреждении[45, 46].

Интересны данные, полученный путем математического моделирования J. Kravchenko и соавт.[55]. Установлено, что в случае, если клеточная терапия атеросклероза, начатая в возрасте 30 лет, отсрочит прогрессию атеросклероза на 10 лет, это по значимости для ожидаемой продолжительности жизни станет более эффективным методом профилактики, чем полное устранение онкологических заболеваний в популяции.

С точки зрения возможности избирательного активирующего сигнала о трофических и репаративных потребностях тканей интересны данные о том, что ишемия миокарда при нестабильной стенокардии[56], а также травма сосуда (при массивных ожогах или после операции коронарного шунтирования)[25] являлись стимулом для мобилизации КПЭ в кровоток из костного мозга. F.H. Balhmann и соавт.[51] выявили изолированное повышение количества КПЭ (позитивные по маркерам UEA-1 иacLDL-DiI) в периферической крови при неизменном уровне гемопоэтических стволовых клеток (CD34+, CD45+) в ответ на лечение пациентов антагонистом рецепторов ангиотензина II. Кроме того, на модели (мыши) установлено специфическое истощение промежуточных эндотелиальных клеток-предшественниц (СD31+/CD45-) без параллельных изменений клеток более ранних стадий дифференцировки (sca-1+, c-kit+, CD34+) в процессе старения животных, что может играть важную роль в возрастном развитии атеросклероза[45]. Введение сингенных лимфоцитов усиливает ангиогенез в коже мышей[57]. Если перед введением клеток (за 3 дня) мышей подвергнуть облучению (в дозе 700–1000 Рад) ангиогенез значительно усиливается. Вероятно, вещества, выделяемые поврежденными эндотелиоцитами, усиливают ангиогенез, стимулированный лимфоцитами[57]. Эта концепция в общебиологическом масштабе поддерживается в трудах А.Г. Бабаевой[58–61]. А.Н. Шутко[62] доказано участие лимфоцитов циркулирующей крови в трофической поддержке активно делящихся (регенерирующих и злокачественных) тканей. В частности, с использованием гисторадиографии показан непосредственный переход ДНК от лимфоцитов в клетки регенерирующего эпидермиса. На основе этих и множества других данных[58–62] сделан вывод о том, что утилизация ДНК лимфоцитов является универсальным трофическим процессом на тканевом и клеточном уровнях – так называемой «морфогенетической функцией» клеток лимфоидного ряда (преимущественно ранних форм с маркерами TDT+ СD34+ и CD8+CD11b+ CD28-).

F.M. Rauscher c соавт. (2003) на модели апоЕдефицитных мышей, используя обогащенные культивированием СК, полученные из костного мозга, получили следующие результаты: костномозговые СК, введенные от молодых мышей, предотвращали прогрессию атеросклероза у реципиентов, несмотря на персистирующую гиперхолестеринемию; терапия СК от старых мышей была значительно менее эффективной. Гистологический анализ образцов аорты выявил эндотелиальную дифференцировку донорских костномозговых СК, что продемонстрировано колокализацией бета-галактозной меткии CD31[45].

Ключевую роль КПЭ в тканевом ангиогенезе подтверждают данные о том, что эти клетки были успешно использованы для восстановления функций эндотелия и улучшения ангиогенеза после тканевой ишемии[63–66]. В то же время в литературе имеются данные об ангиогенной функции лимфоцитов, которая подавляется после тотального облучения лимфоидной системы[57, 67–69], что позволяет предполагать возможную лимфоидную природу КПЭ.

Заключение

В целом, современная информация свидетельствует о значимой роли в патогенезе атеросклероза не только атерогенных дислипидемий, как основного фактора атерогенеза, но и недостатка репаративных процессов, обеспечивающих постоянную целостность эндотелиальной выстилки. Данные о циркулирующих клетках-предшественницах эндотелиоцитов и их физиологической роли в обновлении сосудистой стенки позволяют начать поиск новых терапевтических стратегий в борьбе с этим заболеванием. Таким образом, в настоящее время можно констатировать высокую актуальность исследований в области репаративных и трофических эффектов «ранних» клеток лимфоидного ряда и перспективность их применения в лечении широкого ряда патологических состояний, связанных в той или иной степени с повреждением эндотелиальной выстилки сосудов.

Подняться вверх сайта