Поиск Кабинет

Фармакогенетический и биоинженерный подходы к лечению глиальных опухолей головного мозга

Гены & Клетки: Том IX, №3, 2014 год, стр.: 140-146

 

Авторы

Брюховецкий И.С., Брюховецкий А.С., Хотимченко Ю.С.

ДЛЯ ТОГО ЧТОБЫ СКАЧАТЬ СТАТЬЮ В ФОРМАТЕ PDF ВАМ НЕОБХОДИМО АВТОРИЗОВАТЬСЯ, ЛИБО ЗАРЕГИСТРИРОВАТЬСЯ

В обзоре проведен анализ существующих представлений о специфике механизмов терапевтической резистентности глиальных опухолей головного мозга, систематизированы основные тенденции в современной химиотерапии глиальных опухолей, предпринята попытка обоснования новых, биоинженерных подходов к созданию персонифицированных клеточных препаратов для терапии глиальных опухолей с учетом молекулярно-биологических характеристик опухолевых стволовых клеток. Показано, что основным инструментом терапевтического воздействия могут быть собственные стволовые клетки онкологического больного, а протеом опухолевой стволовой клетки может рассматриваться как основная мишень клеточной терапии.

Существующие подходы к лечению глиальных опухолей головного мозга практически не эффективны. Распространённость глиальных опухолей в странах Европы, Азии и Америки варьирует от 5,2–7,5 на 100 000 человек, и только в США ежегодно регистрируется 17 тысяч новых случаев болезни. Глиомы составляют самую большую группу первичных опухолей головного мозга, 52–82% глиом представлены мультиформной глиобластомой – инвазивной злокачественной опухолью с крайне неблагоприятным прогнозом, выживаемость больных составляет 12–24 мес. с момента установления диагноза, пятилетняя выживаемость близка к нулю[1].

Существует несколько объективных причин неудовлетворительных результатов лечения глиальных опухолей. Первая связана с локализацией опухоли в замкнутой полости черепа, которая имеет жесткий, постоянный объем, а ее содержимое практически не сжимаемо. Быстрый рост опухоли в замкнутом пространстве полости черепа сопровождается повышением внутричерепного давления и дислокацией мозговых структур.

Локализация опухоли в глубине вещества мозга ограничивает возможность ее хирургического удаления. Расположение неопластического узла в непосредственной близости от жизненно важных центров мозгового ствола вообще исключает операцию. При этом, характерное для глиом высокой степени злокачественности отсутствие резких границ между тканью опухоли и веществом мозга и выраженная инфильтрацией вещества мозга неопластическими клетками, делает неэффективными радикальные приемы, применяемые в онкологии[2].

Вторая группа причин связана с опухолевыми стволовыми клетками (ОСК). Накоплено множество данных, позволяющих считать ОСК глиальных опухолей продуктом патологической эволюции нормальных стволовых клеток человеческого организма. Эволюционные преимущества, в числе которых способность восстанавливать поврежденную ДНК и проходить контрольные точки клеточного цикла, гипоксический тип метаболизма и способность противостоять воздействию химиопрепаратов делают ОСК недосягаемой для традиционных терапевтических воздействий[3].

Требуется разработка новых стратегий лечения глиальных опухолей головного мозга, способных продлить жизнь нейронкологических больных. Цель настоящей статьи состоит в проведении критического анализа существующих подходов к лечению глиальных опухолей головного мозга и обосновании возможности создания нового класса противоопухолевых средств на базе постгеномных биотехнологий.

Материал

Используя ключевые слова, соответствующие теме исследования, проанализированы статьи, монографии и другие литературные источники, обнаруженные в базах данных eLibrary, PubMed и Scopus за 2004–2014 гг., а также патенты и научные отчеты возглавляемого авторами коллектива.

Конвенционные подходы к лечению глиом Хирургическая операция является стратегически важным компонентом лечения глиом[4]. Его эффективность принята междисциплинарным комитетом Всемирной Организации Здравоохранения за основу при определении клинико-морфологических критериев прогноза[5].

К первой степени злокачественности отнесены опухоли с потенциальной возможностью практически полного хирургического излечения. Вторая степень была присвоена инфильтративным опухолям с высокой вероятностью выживаемости не менее 5 лет. К признакам опухолей третьей степени злокачественности были отнесены атипия клеточных ядер в сочетании с высокой пролиферативной активностью, резистентностью к лечению, высокой вероятностью продолженного роста и медианой выживаемости 2–3 года. Четвертая степень злокачественности ассоциирована с высокой митотической активностью, наличием большого числа некрозов и крайне высокой вероятностью рецидива после удаления. Классическим представителем этого типа опухолей является мультиформная глиобластома (МГБ).

Оперативное лечение глиом высокой степени злокачественности всегда дополняется облучением. Химиотерапия может увеличить длительность безрецидивного периода. Наиболее востребованными препаратами для терапии глиальных опухолей является темозоламид, прокарбазин, ломустин (CCNU), кармустин (BCNU), нимустин (ACNU), фотемустин (Мюстофоран), дакарбазин, иринотекан, этопозид, винкристин, цисплатин, карбоплатин и паклитаксел[6]. Существенным недостатком цитостатиков является неспособность подавлять интерфазные неопластические клетки инфильтрирующие вещество мозга. Выживаемость пациентов с глиомами IV степени злокачественности не превышает 12–24 мес.[1, 5].

Фармако-геномный подход к лечению глиом Низкая эффективность классических схем лечения глиальных опухолей высокой степени злокачественности сместила акценты поиска новых фармацевтических средств в область опухолевого генома[7].

Известно, что в 40% глиальных опухолей содержат мутацию гена Р53. Данный ген локализован на 17 хромосоме и ответственен за синтез протеина Р53, который активируется при повреждении ДНК и индуцирует процессы апоптоза. Более чем 70% МГБ содержит мутацию Р53, в сочетании с патологией генов MDM2 и p14ARF. На сегодняшний день предложены наносистемы таргетной доставки активной формы гена P53 в клетки МГБ[8] и технологии направленного введения в клетки опухоли биомолекул Mir-34a[9] и циклофилина В и ряда других веществ для запуска процесса клеточной гибели минуя P53-опосредованный механизм[10, 11].

Гиперэкспрессия гена EGFR в клетках злокачественных глиом всегда сочетается с потерей гетерозиготности в 10q хромосомном регионе. С этой мутацией сопряжена патология гена PTEN белковый продукт, которого тормозит внутриклеточную передачу сигнала по пути PI3K/AKT/mTORb[12, 13]. Одним из первых препаратов, направленных против EGFR стал гефитиниб (Иресса), перспективы другие ингибиторы тирозинкиназы – эрлотиниб (Тарцева) и лапатиниб (Тайверб). Однако в серии клинических испытаний в комбинации с темозоламидом их эффективность лишь незначительно превосходила стандартную химиотерапию[14–16]. Определенные надежды возлагаются на таргетную доставку микроРНК181c[17] и биомолекул ингибиторов катепсина S[18].

Мутации генов CDKN2A/CDKN2B, локализованных в хромосомном регионе 9p21, выявлены в 40% глиом высокой степени злокачественности, но наиболее характерны для вторичных форм МГБ у пожилых больных[19]. Напротив, мутации генов IDH1/IDH2 более характерны для первичных форм МГБ у молодых пациентов[20]. Мутация гена Гиппеля – Ландау (VHL) – стратегический фактор канцерогенеза МГБ. Ген регулирует реакцию тканей на гипоксию, и является регулятором трафика стволовых клеток и инициатором процессов ангиогенеза[21]. Характерные для МГБ мутации генов NF1 и NF2, CDH1, APC, CTNNB1, SMO, PTCH и Myc дестабилизирует геном, и ведут к нарушению экспрессии других генов[22–24].

Эффективных инструментов для воздействия на эти мишени пока не предложено.

Однако существует возможность таргетного воздействия на рецепторные белки, управляющие процессами экспрессии генов. Более 60% глиом высокой степени злокачественности содержат повышенный уровень рецептора к эпидермальному фактору роста (EGFR). Взаимодействие оси EGF/EGRF активизирует фосфолипазы PI3, PI4 и PIP5, регуляторные киназы pp70, S6, Act\Rac, и JNK, индуцирующих экспрессию генов c-fos, c-myc, c-jun, c-ras, порождающих процессы инвазии и деления клеток[25].

Воздействие на рецепторы трансформирующего ростового фактора (TGFα)-лиганда семейства EGF активизирует путь сигнальной трансдукции Ras-Raf-MEK-ERK, противодействуя индукторам апоптоза[26]. Изучается возможность воздействия на эти мишени с помощью моноклональных антител, определенные клинические перспективы имеет блокатор Ras-киназы типифарниба (Zarnestra). Эффективность противоопухолевых вакцин в отношении EGFRvIII при МГБ можно считать доказанной[14, 27–30].

Фактор роста тромбоцитов (белок PDGF-α) является одним из наиболее значимых лигандов в биологии МГБ. Взаимодействие PDGF cо своим рецептором активизирует в клетках МГБ экспрессию генов семейства Akt и резко усиливает пролиферацию неопластических клеток и рост опухоли[31]. Для подавления тирозинкиназной активности фактора роста тромбоцитов предприняты попытки использовать имматиниб (Гливек), тандутиниб (MLN 518) и сунитиниб, угнетающий α- и β-рецепторы тромбоцитарного фактора роста[32–34].

Концентрация фактора роста нервов (NGF) в ткани МГБ в три раза выше таковой в нормальном, не поврежденном мозге. Взаимодействие NGF/NGFR модулирует сигнальный путь МАРК[35]. Связь между концентрацией NGF и увеличением количества интегрина α9β1 характерна для вторичных форм МГБ. Выработка интегрина α9β1 не свойственна нормальным астрацитам, и его появление следует объяснить высоким уровнем NGF, что отражает особую роль этого лиганда в канцерогенезе МГБ[36].

Фактор, индуцированный гипоксией (HIF) – маркер особо агрессивного типа опухолей и серьезности прогноза. HIF является главным фактором, активирующим экспрессию максимального числа генов. Гипер-экспрессия HIF вследствие инактивации гена VHL в опухолевых клетках ведет к избыточной продукции фактора роста эндотелия (VEGF) и тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и стимулирует неопластический ангиогенез[37–39]. В свою очередь, концентрация фактора роста гепатоцитов (HGF) существенно выше в МГБ, чем в других опухолях глиального ряда. Он модулирует процессы миграции и инвазивного роста. Концентрация HGF в МГБ коррелирует с вероятностью рецидива после удаления[40].

Вариантом возможного воздействия на эту систему является применение препаратов, угнетающих активность серин-треониновой киназы рецепторов VEGFR и PDGFR: темсиролимус (Торизел), эверолимус (Афинитор), бевацизумаб (Авастин) в комбинации с интерфероном-α. Изучается эффективность ингибитора PKC – энзастаурина[41 – 44].

Таким образом, наличие в опухолевых клетках мутаций генов p53, EGFR, PDFG, NF1, EGFR, PTEN, в сочетании с и повышенным содержанием HIF, HGF, NGF, характерно для злокачественных глиом. Исследование профиля генетических нарушений является обязательным условием при подборе адекватной химиотерапии.

Эпигеномные нарушения в терапии глиом

Метилирование ДНК – фундаментальный механизм инактивации генов в эукариотических клетках. Мутации в генах DNMT1, DNMT3a, DNMT3b, кодирующих синтез специфических метилтрансфераз, снижает уровень глобального метилирования ДНК в ткани глиом на 50% ниже нормальной ткани мозга[45]. Гипометилированными часто оказываются онкогены SOCS3, PCDH-gamma-11, Sox2, MAGEA1, MGMT, что ассоциируется с резистентностью к лечению[46–48]. Уровень гипометилирования во вторичных формах МГБ всегда существенно выше первичного неопластического узла[49].

Гиперметилирование генов – онкосупрессоров SLC5A8, RB1, VHL, EMP3, RASSF1A, CITED 4, BlU, GATA4, NDRG2, регуляторов клеточного цикла DAPK, TIMP3, TMKS1/ASK, WWOX и генов семейства PCDH-g-A11, TMS1/ASC важнейшее условие роста глиом[50]. Высокая агрессивность МГБ ассоциирована с гиперметилированием генов p14ARF, IDH1 и гена каспазы-8[51-53].

Изменения уровня активности гистонов H2A, H2B, H3 и H4 вызывают в клетках глиом глобальные нарушения уровня экспрессии генов, и изменения активности отдельных генов. Эти процессы вызваны мутациями специфических генов, кодирующих синтез трансфераз HDAC2, HDAC9, деметилаз JMJD1A, JMJDIB и метилтрансфераз SET7, SETD7, MILL, MILL3, MILL4 гистонов[54–56].

Терапия эпигенетических нарушений при МГБ и других злокачественных глиальных опухолях пока не получила широкого распространения в клинике. На фармацевтическом рынке представлены ингибиторы гистондеацетилазы – вориностат (Золинза), ромидепсин (Истодакс), антагонист процесса гиперметилирования ДНК, антиметаболит – азацитидин (Вайдаза) и ингибитор ДНК – медилтрансферазы, антиметаболит – децитабин[57-60]. Эти препараты ограниченно эффективны в отношении инфильтрирующих паренхиму мозга интерфазных клеток МГБ. Их комбинация с классическими цитостатиками и темозоламидом имеет определенные перспективы, однако достоверных доказательств эффективности таких сочетаний в комплексной терапии глиом пока не существует.

Малые, не кодирующие молекулы РНК играют важнейшую роль в эпигенетической регуляции экспрессии генов в клетках глиальных опухолей. Микро РНК подавляют экспрессию генов супрессоров опухолевого роста miR-34/ген с-Met, miR-146a/ген Notch, miR-7/ген EGFR, miR-128/ген Bmi1, miR-195/ ген E2F3, ген СCND3, стимулируют активность онкогенов miR-21/ген RECK, miR-26a/гены PTEN и RB1, miR-221 и 222/ гены p27Kip1, PTPμ, PUMA[61]. Все эти биомолекулы могут рассматриваться как потенциальные мишени для воздействия на неопластический транскриптом.

Стволовые клетки глиальных опухолей

В последние годы проблему терапевтической резистентности глиом высокой степени злокачественности связывают с опухолевыми стволовыми клетками (ОСК)[62]. О существовании ОСК впервые заговорили в 1997 г. в контексте острого миелоидного лейкоза. В 2006 г. была идентифицирована группа клеток МГБ, которые по способности порождать опухоли in vivo превосходят другие клетки новообразования, in vitro активно формируют глиомасферы, а при добавлении в культуральную среду VEGF, NGF, BMP способны дифференцироваться в клетки других типов[62, 63].

Ключевыми свойствами ОСК является неограниченные возможности самообновления, миграции в пределах паренхимы мозга, гипоксический тип метаболизма и локализация в максимально гипоксичных зонах опухоли, что нивелирует терапевтические эффекты облучения. В свою очередь, продукция специфических белков (ABCG2 и ABCA3), активно выводящих из клетки химиопрепараты, и способность восстанавливать поврежденную ДНК позволяет клетке с поврежденным геномом проходить контрольные точки клеточного цикла[62–64].

Основным маркером ОСК глиом высокой степени злокачественности длительно считался белок СD133 (Promin 1). Сегодня изучены другие маркеры ОСК глиобластомы: L1CAM, CD15, CD44, CD81, TPT1 и А2В5[65]. Считается, что количество ОСК в злокачественной солидной опухоли составляет 1–2% от общего числа клеток. Однако исследования последних лет убедительно свидетельствуют, что от 50% до 90% клеток МГБ являются стволовыми и способны легко воспроизводить и до бесконечности поддерживать однотипную опухоль[62, 66]. На сегодняшний день фармацевтических препаратов для воздействия на ОСК практически не существует. Предложен ряд фармацевтических средств, поражающих отдельные мишени в ОСК. Лапатиниб (Тикерб) разрушая белок HEU2/neu, уменьшает содержание ОСК в опухолях с 11 до 5%[67]. Иматиниб (Гливек) ингибирует сигнальные пути BCR-ABL в ОСК, что повышает эффективность воздействия других противоопухолевых средств[68]. Рапамицин подавляет активность ОСК, инактивируя сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR в ОСК[69]. Циклопамин подавляет их пролиферацию в ОСК глиобластомы, прерывая сигнальный путь Wnt\Sonichedgehod[70]. Антитела к CD133 и современные противоопухолевые вакцины только временно обездвиживают ОСК[71].

Hеобходимо отметить, что в случае глиальных опухолей такой подход нельзя назвать полностью рациональным. С высокой долей вероятности можно считать ОСК мультиформной глиобластомы продуктом патологической эволюции здоровой стволовой клетки организма человека. Единство иммуноцитохимических маркеров клеточной поверхности, родство ключевых генов, управляющих основными жизненными процессами, и сигнальных путей, используемых для пролиферации Notch, hedgehog-Gli, RTK-Akt, BMPs/TGFβ, Wnt-β-Catenin, STAT3, и идентичность 63,2% клеточных белков являются весомыми аргументами в пользу происхождения ОСК глиальных опухолей от собственных нейральных стволовых клеток головного мозга[62, 72–74].

Эволюционные преимущества делают ОСК резистентной ко всем видам традиционных терапевтических воздействий. Будучи продуктом эволюции, ОСК глиальных опухолей на каждую новую форму агрессивного воздействия отреагирует формированием лекарственной резистентности, что демонстрирует огромные возможности адаптации эукариотической клетки к неблагоприятным условиям среды.

В случае МГБ численное превосходство ОСК над другими клетками новообразования полностью нивелирует значимость таких воздействий. В этом аспекте проблема лечения МГБ представляется как проблема контроля над ключевыми функциями ОСК, что требует разработки новых терапевтических подходов и инструментов для воздействия на ОСК глиальных опухолей.

Клеточные и постгеномные подходы к лечению глиом

В настоящее время можно с уверенностью заявить, что новым биотерапевтическим инструментом для воздействия на ОСК злокачественных глиом могут быть собственные гемопоэтические стволовые клетки[74]. Клетки мезенхимального ряда наименее вовлечены в неопластический процесс в головном мозге, а наиболее полно сохранили свой биотерапевтический потенциал[72].

Гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) способны самостоятельно мигрировать в очаг опухоли, преодолевать гематоэнцефалический барьер и активно взаимодействовать с опухолевыми клетками. Идентифицировано 79 цитокинов, хемоаттрактантов, факторов роста и более 20 типов рецепторов, управляющих процессами направленной миграции ГСК. Центральная роль отводится взаимодействию фактора стромальных клеток (SDF-1α) c рецептором CXCR4 клеточной поверхности ГСК. Фактор стромальных клеток (CDF-1α) – белковый продукт гена CXCL12, активно продуцируется в ответ на повреждение органов и тканей. Биологическим смыслом этого процесса является взаимодействие лиганда с CXCR4 – рецептором клеточной поверхности ГСК и других типов стволовых клеток и активное привлечение их в область повреждения. Однако взаимодействия, индуцированные фактором стволовых клеток (SCF), фактором роста гепатоцитов (HGF), фактором роста сосудистого эндотелия (VEGF), белком хемоатрактантом моноцитов (MCP-1), ядерным белком амфотерином (HMGB1) и тканевым активатором плазмогена (uPA) с соответствующими рецепторами клеточной поверхности стволовых клеток выступают стратегическими важными модераторами миграционного процесса[64].

Взаимодействие CDF-1α/CXCR4 активизирует в поврежденных клетках внутриклеточные пути сигнальной трансдукции Nck, Crk, Crk-L, MARK p42\44-ELK-1 и PI3K-AKT-NF-kB, STAT, что выражается в выживании, пролиферации и активной продукции противовоспалительных и ангиогенных молекул[75–77]. Экспрессия белка CXCR4 в стволовых клетках всех типов позитивно контролируется фактором, индуцированным гипоксией (HIF-1α). Гипоксия стимулирует гиперпродукцию высокоактивных молекул многочисленных факторов семейства HIF, ответственных за биосинтез веществ, инициирующих процессы направленной миграции ГСК[64, 78, 79].

Однако феномен направленной миграции не следует рассматривать только как механизм репарации. Исследования позволяют утверждать, что источником цитокинов, привлекающих ГСК, могут быть не только поврежденные ткани, но и собственно сами опухолевые клетки[80]. Логично предположить, что мигрируя в паренхиму мозг по градиенту концентрации цитокинов, ГСК могут воздействовать на интерфазные неопластические клетки, недосягаемые для традиционных терапевтических воздействий. Специфика противоопухолевого межклеточного взаимодействия ГСК с клетками глиомы позволяет выделить два ключевых механизма – активизация рецепторов клеточной поверхности и протеомный обмен. Способность ГСК подавлять рост глиом отчасти можно объяснить активизацией в опухолевых клетках рецепторов семейства TNF, NGFR, CARI, TRAIL, CD 95, рецепторов смерти DR3, DR4, RD5. Активизация рецепторов EGFR, IGF1R ведет к запуску в опухолевой клетке апоптоза, кроме того, с сигнал клеточной гибели может быть передан через щелевые межклеточные контакты посредством BMP7 и интерлейкина-18[81–85]. Однако противоопухолевые эффекты ГСК нельзя объяснить только активизацией рецепторов клеточной поверхности опухолевых клеток.

В наших исследованиях совместное культивирование ГСК с клетками глиомы сопровождалось накоплением в опухолевых клетках флуоресцентного красителя, изначально присутствовавшего в ГСК и тесно связанного с белками их цитоплазмы. Протеомный обмен замедлял скорость пролиферации клеток глиомы и сдвигал во времени фазу их логарифмического роста[86]. Возможно, этот феномен следует объяснить эффектом клеточной фузии, формированием структурного-функционального синцития, или другими механизмами межклеточной коммуникации, которые делают возможным обмен интерлейкинами IL3, IL4, IL10, IL12, IFN-α, циклинами E, D2, и регуляторными белками p27KIPl , BMP4, p53[87, 88].

В фундаментальном обзоре по проблеме межклеточного взаимодействия Доминик Абрози (2005) называет эффект клеточной фузии исключительно важным механизмом модификации белкового профиля опухолевой клетки, что, однако, станет возможным после создания биотерапевтических систем аутогенных репрограмированных стволовых клеток[89].

Однако технологии репрограммирования клеток, основанные на трансфере ядра соматической клетки в цитоплазму овоцита, слияния двух соматических клеток с приобретением плюрипотентных свойств, методы трансфекции клеток с использованием вирусов и ряд других генно-инженерных технологий делают только первые шаги в клинической медицине. Возможный риск для пациента от применения данных клеточных систем «приглушает» все их достоинства и не позволяет рассматривать их в ближайшей перспективе как стратегию выбора в лечении глиом. Не менее туманными представляются перспективы клинического использования эмбриональных стволовых клеток в связи с серьезными морально-этическими проблемами их получения[90, 91].

Однако соотношения транскриптома, протеома, метаболома и секретома в здоровой постнатальной стволовой клетке заданы генетически и отличаются высокой степенью стабильности. Длительная пролиферация нормальной стволовой клетки в условиях перманентного воздействия проканцерогенных влияний приводит к накоплению мутаций в геноме, и как закономерное следствие, к необратимым нарушениям в транскриптоме, протеоме, секретоме и метаболоме. процесс формирования ОСК из нормальной стволовой клетки приводит к появлению принципиально новых, онкоспецифических белков и нарушению специфических клеточных функций[92]. Целенаправленное регуляторное воздействие на конкретные цели в ядре ОСК для получения адекватного ответа от ее генома, требует поиска нужной мишени. Полагаем, что потенциальной мишенью в ОСК могут быть только те пути внутриклеточной сигнальной трансдукции, которые на всем своем протяжении (в мембране, цитоплазме, органеллах и ядре) не изменены неопластическим процессом и будут способны донести регуляторный сигнал с клеточной поверхности до конкретных целей в ядре ОСК. Выявление функционально значимых путей внутриклеточной сигнальной трансдукции в ОСК открывает перспективы воздействия на эти мишени белками-лигандами, что модифицирует транскриптомно-протеомный профиль ОСК и ведет к нарушению ее репродуктивных и репаративных функций. Продукция белков – лигандов постнатальными стволовыми клетками, в данном случае ГСК, после обработки ремоделирующим агентом (пертурбогеном) обеспечит выработку этими клетками необходимого регуляторного белка-партнера, способного воздействовать на акцепторные белки – мишени в ОСК. Поиск ремоделирующего агента для обработки стволовых клеток может быть осуществлен в базе данных Национального института здоровья США[93].

Сопоставив протеомные профили НСК и мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга человека с профилем белков ОСК, выделенной из глиобластомы человека, мы идентифицировали 10 путей внутриклеточной трансдукции сигнала, не пострадавших в результате неопластической трансформации[72, 73, 92–94]. Прогнозируя возможный ответ на регуляторный стимул, мы исключили девять из десяти сигнальных путей, сосредоточившись на пути интегринов – трансмембранных гетеродимерных белков, высокий уровень которых характерен именно для ОСК и других типов стволовых клеток[95, 96]. Поскольку этот путь частично совпадает с путем фокальной адгезии, мы рассматриваем его как один сигнальный путь.

Поиск пертурбогенов для модификации транскриптомного профиля ГСК в отношении продукции специфических белков для таргетного воздействия на выявленные пути трансдукции внутриклеточного сигнала с использованием международных баз белок-белковых взаимодействий позволил получить список соединений, оказывающих таргетное воздействие на ГСК. Однако методика еще не вышла из стадии эксперимента.

Заключение

Особые свойства ОСК глиальных опухолей делают неэффективными практически все конвенционные терапевтические подходы, применяемые в общей онкологии. Феномен направленной миграции и хоуминга здоровых стволовых клеток в неопластический очаг в головном мозге стал критически важным шагом к созданию принципиально новых, биоинженерных способов для воздействия на ОСК. Безусловно, стандарт лечения глиальных опухолей должен включать хирургическую операцию, облучение и химиотерапию с обязательным применением современных таргетных препаратов для коррекции генетических нарушений и эпигенетических сбоев, культур цитотоксических лимфоцитов и индивидуализированных противоопухолевых вакцин. Создание клеточных биомедицинских препаратов для направленного воздействия на ОСК приведет к повышению эффективности конвенционных методов лечения и существенно продлит жизнь онкологических больных.

Подняться вверх сайта